柳葉刀子刊:應重視新冠病毒肝損傷,與免疫功能障礙密切相關
2020年03月23日19:26

原標題:柳葉刀子刊:應重視新冠病毒肝損傷,與免疫功能障礙密切相關

當地時間3月20日,國際醫學期刊《柳葉刀·胃腸肝病學》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)在線發佈了一篇通訊文章(Correspondence),探討了新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)與病人肝損傷之間的聯繫。作者們表示,COVID-19誘導的肝損傷與病毒帶來的先天免疫功能障礙密切相關,這可能會帶來臨床治療上的干擾,迫切需要更加深入的相關研究。

該文章題為“COVID-19 and the liver: little cause for concern”,文章作者均來自英國大學醫院國家衛生服務基金會信託基金肝臟重症監護室,分別是伯明翰大學伯明翰肝衰竭研究組的Mansoor N Bangash、伯明翰急救研究小組的Jaimin Patel以及Dhruv Parekh。

迄今為止,對COVID-19的研究表明,重症患者中氨基轉移酶(aminotransferases)和膽紅素(bilirubin)升高的發生率至少是其他人的兩倍。儘管臨床上顯著的肝功能異常還無法被研究人員量化,但這項研究和其他研究已經使一些科學家建議,這一現象可能會帶來臨床治療上的挑戰。

作者們統計現有的數據發現,嚴重COVID-19患者比較容易出現異常的轉氨酶水平,但是實際上,即使選擇了病情最嚴重患者的數據,臨床上明顯的肝損傷也不太常見。此外,根據已發表的文獻,在COVID-19患者中氨基轉移酶水平的分佈不支援缺氧性肝炎是一種普遍病症。

儘管在治療過程中,高水平的呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure,PEEP,即人為地在呼吸週期中的呼氣末,在氣道內及肺泡內施加一個高於大氣壓的壓力,可以防止肺泡陷閉的發生)會由於增加右心房壓力和阻礙靜脈回流而導致肝淤血,但數據表明,許多住院的COVID-19患者在沒有機械通氣的情況下肝血檢查異常。

藥物誘發的肝損傷可能是患者開始治療後肝血異常的可能原因,這一點臨床醫師應予以考慮,但對許多COVID-19患者來說,他們在大量使用藥物前的基線期(指臨床研究中,患者已經過篩選加入研究但還未開始用藥治療的這一段時間)就存在著輕度的肝測試異常。

此前的幾項研究已經報告了肌酸酐激酶和乳酸脫氫酶或肌紅蛋白的水平升高與COVID-19嚴重程度有關。

此前2月20日,《中華肝病雜誌》就刊發了通訊作者為華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院消化內科楊玲的論文:《新型冠狀病毒肺炎相關肝損傷:病因分析及治療策略》。

論文分析,導致新冠肺炎肝損傷的主要有四大原因,分別是免疫損傷、藥物因素、全身炎症、缺血缺氧再灌注損傷。

事實上,頂級醫學期刊《柳葉刀》於北京時間1月30日發表的99例新冠肺炎病例研究中便已關注到患者肝損傷問題。論文提到,新冠肺炎患者以肝損傷為首發表現非常少見,而繼發性肝損傷更多見。

通訊文章中,作者們同樣指出,病人的氨基轉移酶升高不一定僅僅是由肝臟引起的,COVID-19感染可能誘發病人患上與嚴重流感感染相似的肌炎。

作者們認為,COVID-19患者的肝損傷之所以可能不是由於病毒性肝炎直接造成的原因在於:

首先,患者的肝功能異常明顯是輕度的。

其次,當對症狀處於不同階段的患者進行肝功能檢查時,沒有證據表明隨著時間的推移,患者會出現更嚴重的肝功能紊亂。來自COVID-19患者的唯一的肝活檢驗屍報告顯示,患者肝部僅有小泡性脂肪變性症狀,而這是膿毒症的常見表現。

最重要的是,其他呼吸道病毒產生類似的肝功能生物標誌物升高,這被認為與涉及肝內細胞毒性T細胞和庫普弗細胞(Kupffer cells,位於肝竇內表面的吞噬細胞)的免疫相互作用引起的肝損傷有關。

這種現象隨著呼吸道病毒性疾病的變化而變化,同時與肝臟病毒複製無關,這可能解釋了為什麼在此前的分析中42例慢性肝病COVID-19患者沒有呈現出較差的臨床結局。

嚴重COVID-19患者的肝功能不全伴有更多的凝血和溶血纖維途徑活化出現,同時血小板計數較低,嗜中性白細胞計數和嗜中性白細胞與淋巴細胞比會有所上升,鐵蛋白水平升高。

作者們表示,儘管這些標誌物被視為炎症的非特異性標誌物,但它們能夠代表疾病的嚴重程度,且與先天免疫調節的功能失敗相吻合。

這種不平衡的免疫力有利於NETosis(中性粒細胞胞外捕網過程,是指中性粒細胞一種不同於凋亡和壞死的新型死亡方式,是以核內或線粒體內DNA為骨架,負載抗微生物肽及水解酶組成網狀結構,包裹及殺傷外來入侵的病原體,但中性粒細胞會釋放細胞核內DNA後死亡)的發生,容易激活凝血,並且還可能在導致巨噬細胞激活後,改變全身鐵代謝。

值得注意的是,這種免疫平衡的改變會隨著年齡的增長而更多地發生,因此,預計老年患者的情況會變得更糟,他們對凝血和溶血纖維途徑的依賴性更大。

作者們提示,

對於慢性肝病和肝硬化患者,臨床醫生不能低估他們患COVID-19之後的風險。因為與其他重症患者相比,這些患者的免疫功能差,患急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)會導致的結局更差

同時,作者們認為病毒誘導的細胞毒性T細胞對肝臟的附加損害以及先天免疫反應失調是肝臟標誌物異常與COVID-19疾病嚴重程度之間關聯的更可能的解釋。

在文章最後,作者們表示,

COVID-19誘導的肝損傷在多數情況下將給醫生帶來臨床上的干擾。作者們主張臨床醫生和科學界將注意力集中在病毒控製和調節COVID-19帶來的先天免疫功能障礙上

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