最新《科學》看清“致病”蛋白如何幫助記憶
2020年03月17日09:26

  來源:學術經緯

  頂尖學術期刊《科學》的最新一期上,刊登了一項有關“澱粉樣蛋白”的研究。美國Stowers研究所(Stowers Institute for Medical Research)的科學家與合作者首次以原子解像度描述了大腦神經細胞中一種澱粉樣蛋白的結構,讓我們對這類常與神經疾病聯繫在一起的蛋白有了新的認識。

  通常說到澱粉樣蛋白,大家通常會想到各種神經退變有關的疾病,比如阿爾茨海默病,還有帕金森病、亨廷頓病和克雅病等。所謂的“澱粉樣”,指的是原本可溶的蛋白異常地形成穩定的、不可溶的沉積物,破壞神經組織。

  “過去我們認為,澱粉樣蛋白的產生通常是由於某種原因蛋白質變性或錯誤摺疊,是一種不受控製的隨機過程。”Kausik Si教授說。

  然而,Kausik Si教授認為,對澱粉樣蛋白的主流認識可能存在誤解。Kausik Si教授師從神經生物學家、因記憶研究榮獲諾貝爾生理學或醫學獎的Eric Kandel教授。在2003年,他們研究加利福尼亞海兔(Aplysia californica)——記憶研究的經典模式生物時,有了驚人的發現。

▲加利福尼亞海兔(圖片來源:Wikimedia Commons)
▲加利福尼亞海兔(圖片來源:Wikimedia Commons)

  在神經系統相對簡單的海兔中,竟存在有生理功能的澱粉樣蛋白。這種名為CPEB的蛋白與RNA結合,調控RNA翻譯為蛋白質的過程,當它們聚合形成的澱粉樣蛋白時,幫助海兔維持長期記憶。

  後續在果蠅、小鼠等神經系統更複雜的動物中,研究人員發現,這種蛋白(在果蠅中的版本稱為Orb2)也會發生自我聚合。

  具體來說,CPEB/Orb2在腦中有兩種結構形態,分別執行不同的功能,對於形成持久的記憶非常重要。主要形態是可溶的單體,在神經連接處(也就是突觸)抑製翻譯過程;而當記憶形成時,這些單體會自我組裝成有生物化學活性的澱粉樣蛋白,促進突觸的蛋白質翻譯。

▲研究負責人Kausik Si教授(圖片來源:Stowers Institute for Medical Research)
▲研究負責人Kausik Si教授(圖片來源:Stowers Institute for Medical Research)

  基於這些發現,Kausik Si教授認為,澱粉樣蛋白並不只是病理性的“壞”蛋白,而是“可以在特定時間、特定細胞中以特定形式形成”。不過,儘管他們猜測澱粉樣蛋白的狀態對於Orb2來說可能很重要,但在動物的神經細胞內,“好”的澱粉樣蛋白是否真正存在,需要“眼見為實”。在此次研究中,科學家們決定一看究竟。

  為看清具有生化活性的蛋白結構,研究人員沒有像通常那樣從細菌中提取重組表達的蛋白,而是從天然的來源得到內源性蛋白。“原始環境,也就是神經系統,對於保持蛋白質的活性構象非常重要。”第一作者Ruben Hervas博士介紹。為此,他們從大約300萬隻果蠅的大腦中分離並純化出足夠的Orb蛋白。

▲從大約300萬隻果蠅腦中分離純化蛋白(圖片來源:參考資料[1])
▲從大約300萬隻果蠅腦中分離純化蛋白(圖片來源:參考資料[1])

  艱巨的工作獲得了回報!從純化的蛋白樣本中,他們確認Orb2能以單體、低聚體以及澱粉樣細絲形式存在,並且驗證不同形式對蛋白翻譯起著抑製或激活的不同作用。

  利用冷凍電鏡(cryo-EM)技術,研究人員解開了內源性Orb2的結構,解像度達到2.6埃。高解像度的蛋白結構讓我們看到,內源性Orb2形成了約75納米長的三重螺旋對稱澱粉樣蛋白絲,31個氨基酸組成的原纖維核心以親水性界面相互交叉堆積。而這一點與致病澱粉樣蛋白的疏水性核心存在明顯差別。

▲使用冷凍電鏡技術結合圖像處理技術重建出的Orb2澱粉樣蛋白絲核心(圖片來源:Si Lab, Stowers Institute for Medical Research)
▲使用冷凍電鏡技術結合圖像處理技術重建出的Orb2澱粉樣蛋白絲核心(圖片來源:Si Lab, Stowers Institute for Medical Research)

  通常澱粉樣蛋白與記憶喪失有關,而這種神經元蛋白的澱粉樣蛋白幫助記憶形成,研究者猜測,或許就與這種結構特性有關。該研究在結論部分指出,“Orb2的親水性核心表明,一些神經元澱粉樣蛋白可以作為穩定、可調節的記憶底物”。

  接下來,研究人員打算確認,在人腦中是否同樣有這種具備正常功能的澱粉樣蛋白,以及它們對記憶的形成究竟起什麼作用。或許我們對澱粉樣蛋白“損害神經”的老觀念會改變,也會對記憶如何形成有新的認識。

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