警惕!不應過度解讀新冠病毒基因序列分析
2020年03月11日16:49

  來源:返樸 ID:fanpu2019

  繼省、狄德羅、史雋 / 文

  當前,共享新型冠狀病毒基因組序列十分重要,我們衷心希望有資源的研究團隊能夠資源共享,共同推進科學發展,對抗全球疫情,亦不可放棄科學的嚴謹,警惕片面解讀數據。

  2020年2月28日,德國柏林Charité大學醫院的病毒學家Christian Drosten發佈了從一位德國患者身上分離出的新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的基因組序列,隨後,他立刻在twitter上發佈了一條警告:目前,分析解讀新冠病毒的基因序列還不是時候,很容易過度解讀。隨著病毒開始在全世界傳播,全世界350多個科學家已經在GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data,一個旨在快速共享流感數據的網上平台) 平台上貢獻了新冠基因組序列,這些信息為研究新冠病毒的傳播和演化提供了線索。但是,這些序列僅占所有病例的極小一部分 (截止2020年3月10日,全球已經有近12萬人感染了新冠病毒),而且其間只有很少的顯著的序列差異,Drosten很快意識到,這些序列很容易被過度解讀。

圖1。 德國柏林Charité 大學醫院的病毒學家Christian Drosten (來源於Berlin Institute of Health官網)
圖1。 德國柏林Charité 大學醫院的病毒學家Christian Drosten (來源於Berlin Institute of Health官網)

  Drosten分析的新冠病毒基因序列來自於一位在意大利感染了新冠肺炎的德國人。這位患者的病毒基因組序列看起來和一位德國慕尼黑患者的類似,而這位慕尼黑的患者要比德國患者早一個多月感染新冠肺炎。兩人的病毒基因組都有三個突變,是在早期中國患者的序列中沒有發現的。Drosten意識到,這一發現可能會讓人認為意大利的疫情暴發是由那位來自德國慕尼黑的病例“點燃”的。然而,巴伐利亞州 (慕尼黑是這個州的首府) 的公共衛生官員表示,經過追蹤和隔離14個確診病例的所有可能的接觸者,巴伐利亞的疫情已被撲滅。Drosten認為,也不能排除另一種可能:攜帶有這三個基因突變的其他感染者分別接觸了意大利和德國的患者。他在twitter上稱,新公佈的基因組“不足以表明慕尼黑和意大利的病例之間有關聯”。

  然而,Drosten的警告並沒有引起學術界的重視。幾天后,美國福瑞德·哈金森腫瘤研究中心 (Fred Hutchinson Cancer Research Center) 的Trevor Bedford分析了一系列的病毒基因組序列以後,連續發佈推文進行討論。他寫道:根據基因組序列的分析,病毒傳播的路線意味著德國巴伐利亞州的疫情根本沒有得到遏製,並且很有可能導致了意大利暴發疫情。Bedford的言論傳播得很廣,《麻省理工技術評論》雜誌斷言,“慕尼黑病例可能與很大一部分的歐洲疫情有關聯”,很多Twitter用戶要求德國出來道歉。

圖2。 Bedford發佈的推文串(Threads)
圖2。 Bedford發佈的推文串(Threads)
圖3。《麻省理工科技評論》的文章
圖3。《麻省理工科技評論》的文章

  歐洲疾控中心的病毒學家Eeva Broberg同意Drosten的觀點。他也認為,比起還沒有證明的巴伐利亞傳播路線,還有很多可能的新冠病毒傳播到意大利北部的路線。也有其他科學家認為Bedford話說得太早了些。其中一位與Bedford經常合作的瑞士巴塞爾大學(University of Basel) 的計算生物學家Richard Neher說:“我應該因為這個揍他兩下。”愛丁堡大學的分子進化生物學家Andrew Rambaut說:“這件事警示了我。僅僅依據病毒譜系就斷言病毒傳播的路線是不對的”。Bedford後來也承認,不能排除從中國有兩例分別傳入意大利和德國的可能性。他認為自己發推文時應該“更加謹慎些”。

  從上述這件事,我們可以看出在一個流行病暴發時,實時分析病毒基因組的優勢,以及背後的陷阱。美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室 (Los Alamos National Laboratory) 的生物學家Bette Korber也在研究新冠病毒的基因組,他說:“新冠肺炎是一種非常重要的疾病。我們需要瞭解它的傳播方式。在疫情暴發期間,病毒的進化非常有限,研究人員正在盡力分析,並提出建議,但是我認為眼下應當將這些說法視為建議,而不是定論。”

  美國Scripps研究所的計算生物學家Kristian Andersen說,早期的基因序列數據是最重要的信息。2020年1月1日公佈的第一個新冠病毒的基因序列就回答了最重要的問題:是什麼病原體引起了新冠肺炎?隨後公佈的幾個基因序列的相似度非常高,強烈暗示著病毒是由一個動物一次性地傳染給了人類。如果新冠病毒是多次跨越物種壁壘傳染的,科學家應該在最初的人類病例中看到更多的病毒變異。

  現在,病毒變異逐漸湧現。和其他病毒一樣,新冠病毒也時刻在發生隨機突變;其中一部分會被病毒的糾錯系統捕捉並修正。愛丁堡大學的分子進化生物學家Andrew Rambaut指出,新冠病毒的基因組有大約3萬個堿基對,平均每個月就會累積出1-2個新的突變,這個速度比流感病毒慢2到4倍。利用這些細微的變化,研究人員就可以繪製出病毒的譜系樹(phylogenetic tree,和人類的家譜類似)。他們也可以把新冠病毒病的案例都關聯在一起,探究是否存在我們沒監測到的病毒傳播路徑。

  例如,當研究者對美國華盛頓州出現的第二株冠狀病毒(來自2月27日確診的一個少年)進行基因組測序後,發現它看起來像是第一株病毒(來自於6周前確診的美國一號病人,一位從武漢探親回美的35歲中國籍男子)的直接後代,並帶有3個新的突變。Bedford在twitter上發表評論,認為這兩個基因組來自不同的輸入病例是“極不可能的”。他寫道:“我相信我們正在面臨的是,疫情在華盛頓州已經暴發,但是到現在還沒有檢測出來。”後來的情況證實這項研究的結論是正確的:華盛頓州現在已經報導了超過100例確診和15例死亡,從這些病人身上分離的病毒的基因組也支援了第一二個病例之間的關聯。Rambaut表示,這次Bedford的假說比上一個更可信,因為兩例病人都來自華盛頓州的Snohomish縣,而兩株高度接近的病毒由不同途徑分別準確傳播到華盛頓州的同一個小城里,可能性是極低的。

  目前,關於病毒傳播途徑的可靠結論還很少。—部分原因是,相比於全球10萬以上的感染人數,被測試公佈的病毒基因組只是九牛一毛。80%的新冠肺炎病例都在中國,但是在已公開的新冠病毒基因組里只有三分之一來自中國,並且來自於後期的病例的基因組極少。由於所采樣品大多數來自暴發早期,絕大多數基因組非常相似,因此難以做出可靠結論。Neher說:“我們現在已知的病毒突變信息有限,分組分析都非常模棱兩可。隨著全世界的病例越來越多,我們預期能看到更多樣的基因組和更清晰界定的病毒株系,到那時我們才能弄清真相。”

  科學家們也在努力釐清基因組多樣性背後的病毒突變,這些突變可能改變病毒致病力或傳播速度。在這方面,同樣需要謹慎下結論。北京大學Lu Jian等人3月3日在國家科學評論National Science Review上發表論文,分析了103例病毒基因組,發現這些病毒分屬於兩個亞型:S和L;70%的已測序新冠病毒的基因組都屬於較新的L亞型。由此,Lu等人認為病毒通過演化變得更有致病性,傳播更快。(詳見《莫被誤導!準確理解新冠病毒可能分為兩種類型,且在暴發早期就已並存》)然而,Rambaut指出,Lu的分析缺乏證據,他們只是看到了病毒進化的兩個分支,一個分支更大些,就下結論說這個分支的病毒一定更有致病性或更容易傳播。但是,僅僅是病毒輸出並在別處導致大暴發,並不代表病毒行為發生了改變;某個病毒株系比其他株系更龐大,完全有可能是偶然事件。已有研究者呼籲這篇論文撤稿。英國格拉斯哥大學(University of Glasgow)四位科學家聯名在www.virological.org論壇(病毒學領域知名論壇,分析和解釋病毒分子進化和流行病學)上發聲,稱這篇論文所得結論明顯站不住腳,在病毒暴發如此關鍵的時期傳播誤導性信息非常危險。Lu則回覆稱四位同行誤解了他們的研究。

  Drosten說,多數基因組改變都不會改變病毒行為。要證實突變確實對病毒有影響,唯一的方式是,在細胞培養或動物模型中看到變異的病毒更容易進入細胞或傳播。(見《傳播力勝過SARS,需要擔心新冠病毒變異嗎?》)如果病毒確實發生了重大改變,也會有兩種情況——危險性提高,或危險性降低。2018年Drosten課題組發表論文,他們發現,SARS冠狀病毒在2002-2003年暴發早期,丟失了一小段基因組——某個基因上的29個堿基對。在實驗室中把這些堿基對重新加回到病毒基因組里,病毒在多個細胞培養模型中都有更好的複製表現。這意味著SARS病毒在變異後危險性降低了。

  弱化病毒的突變竟然會保留下來,可能看上去很詭異。但是當病毒剛進入人群傳播,也不需要和沒有這種突變的病毒競爭時,這種弱化突變存活的情況確實可能發生。Drosten說:“讓人失望的是,新冠病毒並沒有像SARS病毒一樣出現弱化病毒的缺失。”

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