拉斯克獎背後的故事:T細胞B細胞發現與抗癌藥赫賽汀的誕生
2019年09月10日20:08

原標題:拉斯克獎背後的故事:T細胞B細胞發現與抗癌藥赫賽汀的誕生

有諾獎風向標之稱的拉斯克獎(Lasker Awards)於9月10日揭曉。

拉斯克獎是生物醫學領域的重要獎項,設有三個獎項:基礎醫學研究獎、臨床醫學研究獎以及拉斯克-布倫伯格公共服務獎。

今年的基礎醫學研究獎頒給了埃默里大學的Max D.Cooper、澳州生物學家Jacques Miller;基因泰克公司的前科學家H.Michael Shepard、加州大學洛杉磯分校的Dennis J.Slamon、德國馬克斯-普朗克研究所的Axel Ullrich獲得臨床醫學研究獎;國際組織全球疫苗免疫聯盟(Gavi)獲得拉斯克-布倫伯格公共服務獎。

資料顯示,每個拉斯克獎項的獎金為25萬美元。拉斯克獎在生命科學、醫學領域享有盛譽,被譽為諾貝爾獎“風向標”。在該獎項的所有獲得者中,有近90人同時也獲得了諾貝爾獎。中國首位自然科學諾貝爾獎得主、2015年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者屠呦呦,也曾於2011年榮獲拉斯克獎。

T細胞與B細胞的發現

獲得基礎醫學獎的Max D.Cooper和Jacques Miller的主要貢獻在於發現兩種不同類型的淋巴細胞——B細胞和T細胞,從而推動了現代免疫學的進程。

在給予他們的頒獎詞中這樣寫道:“這是具有里程碑意義的成就,提供了適應性免疫系統的組織原理。這項開拓性的工作推動了基礎科學和醫學的巨大進步。”

1961年在伊麗莎·霍爾醫學研究所Jacques Miller在實驗中發現,切除胸腺之後的小鼠不會對來自另一品系的小鼠的皮膚產生排異反應,由此證明了排異反應相關的免疫細胞形成於胸腺,這也是最早關於T細胞形成的記錄。

但他的實驗並沒有得到廣泛的接受。當時的科學家已經意識到淋巴細胞是抗體的唯一來源,而胸腺中參與人體排異反應的淋巴細胞與產生抗體的淋巴細胞有何關係卻不為人所知。在這個背景下,身為兒科醫生和免疫學家的Max D.Cooper繼續展開一系列的臨床觀察,為兩種淋巴細胞的存在提供了早期線索。在此基礎上,科學家們繼續實驗終於證明了能夠產生抗體的淋巴細胞和來源於胸腺、產生排異反應的淋巴細胞是兩種完全不同的東西。

1965年1月,《自然》期刊發表了Max D.Cooper等人的論文,標誌著淋巴B細胞首次被人類發現,這一劃時代的發現解開了免疫學的重要謎團,並且為眾多藥物和疫苗的研發奠定了基礎。

事實上,過去50年來免疫領域的所有基本發現都可以追溯到Max D.Cooper和Jacques Miller的開創性工作。他們曆史性的發現還推動了治療新策略的產生——利用免疫細胞及其產物來對抗癌症、自身免疫病、免疫缺陷病等眾多疾病。

具體來說,例如近三十年來在藥物研發領域炙手可熱的單複製抗體技術也正是在上述研究的基礎上誕生的。目前在臨床上,單抗技術已經成為最有效的診斷和治療工具。1974年單抗技術的兩位發明人獲得了諾貝爾生理學獎。可以說,以T細胞和B細胞的發現為起點,一系列里程碑式的科研成果就此建立起來。

赫賽汀的誕生

今年的拉斯克臨床醫學研究獎授予了對赫賽汀(曲妥珠單抗)的新藥研發做出重要貢獻的三位科學家。他們是來自基因泰克公司(Genentech)的H.Michael Shepard,加州大學洛杉磯分校(UCLA)的Dennis J.Slamon和馬克斯-普朗克研究所(Max planck institute)的Axel Ullrich。

赫賽汀是人類曆史上第一個靶向致癌蛋白HER-2的單複製抗體藥物,它的出現引發了全球抗體藥物研發的熱潮,在進入市場之後又創造了一個個銷售神話,上市多年之後依然能夠保持每年超過60億美元的銷售收入。

但赫賽汀的發明過程卻是一波三折,還一度被拋棄,是Dennis J.Slamon等科學家的強大毅力才爭取到了最後上市的機會。

故事要從上個世紀80年代說起,基因泰克公司因設計出了先進的基因重組藥物生產技術而正處於快速發展期,但是公司缺少新藥。1996年在一場學術會議上,一位基礎科學家Axel Ullrich講述了NEU基因的發現過程,並分離出了HER-2靶點。當時科學界還沒有意識到NEU基因究竟有何作用,但這一發現深深吸引了台下的Dennis J.Slamon。

Dennis J.Slamon彼時正在研究病毒與癌症的關係,他知道殺滅病毒不會治癒癌症,而需要殺滅致癌基因,聽到NEU的故事之後,他憑藉直覺將二者聯繫在了一起。Dennis J.Slamon與Axel Ullrich一拍即合,共同協作研究HER-2基因與腫瘤的關係。

就在研究進行的過程中,一些其他的製藥公司試圖利用癌細胞生長機製研發的抗癌藥慘遭失敗,基因泰克擔心Dennis J.Slamon的研究也會如此,於是宣佈撤回癌症研究方面的大部分經費。一方面是研究遲遲沒有突破性進展,另一方面又被斬斷了研究經費的來源,心力交瘁的Axel Ullrich選擇離開該項目,留下Dennis J.Slamon孤軍奮戰。

Dennis J.Slamon之後說服基因泰克組建了一個小的創業團隊,以推動HER-2項目,在這個時期,免疫學家H.Michael Shepard加入了這個不為公司重視的創業團隊。終於,1990年的夏天,他們終於做成了HER-2人源化抗體,起名為Herceptin(赫賽汀),這一名字融合了HER靶點、攔截和抑製劑三個英文單詞。

然而,赫賽汀誕生的故事到這裏還不能劃上圓滿的句號。進入臨床試驗之後,一位參與臨床試驗的乳腺癌患者死亡,這一事件經過媒體的報導和放大之後引發了輿論抗議。1994年12月,一群義憤填膺的來自乳腺癌防治協會的婦女闖入基因泰克園區為臨床中死去的患者“送葬”。之後,基因泰克公司花了數年的時間繼續臨床實踐,才平息了這場史上最大的公關危機。

1998年,赫賽汀獲得美國食品藥品管理局的批準,正式上市。基因泰克憑藉赫賽汀在單抗道路上高歌猛進,2014年赫賽汀全球銷售額達到了巔峰的68億美元。曾經在很多年的時間里,赫賽汀都是全球銷售額排名前三的藥品,給無數乳腺癌患者帶去了生機。赫賽汀的發現故事也被改變成了電影《生存證明》,2008年在美國上映。

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