84歲可利黴素發明人王以光:我們不能永遠“仿製”
2019年08月19日10:17

  原標題:專訪84歲可利黴素發明人王以光:我們不能永遠“仿製”

  日前,科技部“國家重大新藥創製科技重大專項”的最新成果發佈會上,一位84歲的老人帶著她攻克30年的抗生素新藥成果進入公眾視線。她就是中國醫學科學院的研究員王以光,也是國內外首次利用合成生物學技術研製出1類抗生素新藥可利黴素的發明人。

  8月13日,澎湃新聞(www.thepapaer.cn)對王以光進行了專訪。這位一輩子都在從事抗生素研發事業的老人向澎湃新聞講述了她與抗生素新藥研發的不解之緣,以及一種具有我國完全自主知識產權的創新型抗生素新藥從研發到獲批中間30年經曆的種種波折。

 中國醫學科學院研究員王以光出席“國家重大新藥創製科技重大專項”最新成果發佈會。圖片來源:科技部官網
 中國醫學科學院研究員王以光出席“國家重大新藥創製科技重大專項”最新成果發佈會。圖片來源:科技部官網

  過往:從抗生素依賴進口到填補國內空白

  王以光是我國最早一批從事抗生素研究的專業人員,1954年,當時還在大連醫學院就讀的王以光被國家選拔為留學生前往蘇聯學習抗生素研發工藝。“咱們中國抗生素的專業人才開始是在蘇聯培養的,全國一共培養了四個,我是最後一屆唯一的一個。”王以光對澎湃新聞回憶。

  從上世紀20年代,英國科學家發現了世界上最早的青黴素開始,科學家們不斷研發開拓,人類已發現或合成十幾類上百種抗生素藥物,現在抗生素可以治療肺炎、猩紅熱和結核等過去無法醫治的疾病和從前危及生命的感染,讓現代醫學發生了天翻地覆的變化。

  而在新中國剛剛成立的時候,中國沒有抗生素生產的工藝,抗生素全部依靠外國進口。“當時紅黴素、青黴素都是靠進口,就從國外買來抗生素,還有(生產抗生素需要用的)菌種都是從國外引進的。”王以光說。

  正是這樣的背景下,王以光在蘇聯經過5年的系統學習以37門功課都滿分的成績回到國內,直接被分配到了當時的中國醫學科學院抗菌素研究所。

  中國人自己的抗生素事業意味著什麼?首先就是應該有自己的菌種,從菌種發酵提取尋找新的抗生素,而抗生素藥物研發工作除了開發新的抗生素,還有關鍵的一步就是把是實驗室小搖瓶里的發酵工藝,放大到藥品生產企業的生產工廠,讓抗生素藥物實現量產。

  “抗生素的產生首先是將土壤中分離的菌種帶到實驗室培養,再從實驗室瓶子裡放大到生產工廠能夠生產出來。我的工作就是讓微量的野生的菌種最後能夠實現量產。”王以光對澎湃新聞表示,只有自己掌握了這個工藝,自己生產抗生素才能滿足中國人民對抗生素藥物的需要,才能不依靠外國。

  做了一輩子的抗生素,王以光是我國抗生素發展史的見證者。“灰黃黴素、麥迪黴素、乙酰螺旋黴素,雷帕黴素、泰古黴素,這幾個品種我都是主要的研製者。”王以光介紹,這些抗生素品種當時給國內抗生素藥物生產填補了諸多空白。

  儘管王以光在前面近30年的工作都是在填補國內抗生素藥物生產的空白,但這些抗生素研發源頭多數都是在國外,國內的科研人員只是尋找自己的產生菌和發展自己的生產工藝,最終的產物還是與國外類似的藥品。

  “我們也不能永遠‘仿製’,總是走在別人屁股後面。”王以光說,當時她決心要研發新的抗生素藥物。

  但是新藥研發不容易,許多人終其一生也沒有收穫。“你發現了人家早就發現了,永遠在這個圈子裡,就跳不出來。”王以光對澎湃新聞表示。

中國醫學科學院研究員王以光(右)和她的丈夫楊厚接受澎湃新聞專訪。李東 攝
中國醫學科學院研究員王以光(右)和她的丈夫楊厚接受澎湃新聞專訪。李東 攝

  創新:首個利用合成生物學技術研製的抗生素

  要跳出原來的圈子,找到抗生素新藥研發新思路,王以光說她幸運地抓住了機會。

  1979年王以光趕上對外開放的政策,被公派到美國威斯康辛大學進修學習分子生物學。

  從1979年到1993年,王以光先後由當時的教育部、衛生部等部門公派出國進修。“前後出去了五次,一直在威斯康辛大學也一直都是在分子生物這一領域學習。”王以光對澎湃新聞表示,用傳統的方法已經不大可能找到新的化合物,所以她準備用合成生物學的方法,有針對性的來研製一些抗生素新藥。

  王以光介紹,傳統方式發現抗生素就是碰運氣,現在恐怕從幾百萬裡邊也很難碰撞一個新的,這樣的模式是非常盲目的。合成生物技術的優點,就是可以有目的、有針對性的進行微生物菌種改造。

  “從思路上跟化學合成是有類似的,像頭孢都是在原來的基礎上用化學的試劑,化學的反應來合成新的抗生素藥物。”王以光向澎湃新聞解釋,生物工程的技術,就是在微生物基因組上進行操作,它就避免了一些化學反應所需要的一些化學試劑和設備,用生物技術把菌種的基因改造了,就可以直接產生想要的目的產物。

  王以光正是用這樣的新思路,開發了國內外首次利用合成生物學技術研製的1類抗生素新藥——可利黴素,這是我國擁有完全自主產權的創新型大環內酯類抗生素。

  利用合成生物技術研製新藥,這個技術並非王以光首創。“合成生物技術的國內外文獻報導很多,但是沒有一個能夠推到(抗生素藥物)生產和臨床。”王以光解釋,這其中重要原因就是經過基因工程操作以後,微生物產生抗生素的產量就降低很多,因為經過基因操作,往往破壞微生物合成抗生素生化過程的協調,要實現量產很多人沒有耐心去做這個工作。

  “還可能跟每個人搞科研的目的不一樣,有的人做科研就為了發表文章,有了新發現能夠寫完一篇文章就結束了。”在王以光看來,她的工作就是讓新藥的研發能夠真正的為人類服務,新的抗生素能夠投產,能夠經過臨床的考驗。

  艱辛:30年研製關卡重重,幾度面臨放棄

  要把一個新藥研發出來,並且最終獲批上市並非易事。從上世紀90年代的基礎研究開始算起,到今年6月份作為一類新藥的可利黴素獲得國家藥監局批準上市,可利黴素的研製過程持續了近30年。

  在這個新藥立項時,王以光就已經60歲了,在別人正準備退休安享晚年的年紀,她帶領團隊扛起了可利黴素從立項到專利轉讓到臨床試驗到新藥審評上市的所有工作。

  王以光對澎湃新聞說:“那時候根本沒想到自己退休這些事,我覺得好不容易出來這個能夠立項,還是應該把它做下去。”

  在這30年中可利黴素經曆了重重關卡,王以光曾因資金設備困難而在破舊工廠的發酵罐里做研究;曾親身做臨床試驗,吞下800毫克劑量的藥;甚至到了專家審評新藥這一步了,她因為勞累過度進了ICU……王以光向澎湃新聞講述了可利黴素研製過程中兩個關鍵節點的故事。

  開發可利黴素時,因為知識產權的原因,不能把微生物菌種放到其他藥廠進行量產,王以光只能在她所在的研究所下面的一個藥廠進行微生物發酵。這個廠房在房山,發酵設備十分簡陋。“現在都要求不鏽鋼的,但那時候只有鐵罐,幾天不用就生鏽。”王以光回憶,開始的時候十批次十噸都染菌,加上當時投資方的壓力,她和團隊幾乎要放棄。

  王以光總結,問題還是出在培養微生物的鐵罐上面。王以光說:“一個禮拜天我找了十個年輕的學生,輪流下到鐵罐裡面去清理鐵罐裡面所有的死角殘留物,最終解決了這個難題。”

  在可利黴素進入新藥一期臨床試驗時,困難再一次出現。新藥一期臨床試驗主要目的之一就是檢驗藥品的安全性問題。“檢驗安全性有一個低劑量和高劑量的問題,為了保險起見需要有一個對藥品最大耐受量的試驗。”王以光對澎湃新聞說,由於當時生產工藝的原因,生產的藥片都很大,要達到最大劑量要求的話一次需要吃掉八片藥才能達到試驗標準。主持臨床試驗的醫生認為這是一個很大的問題,試驗進行不下去。“我就很著急,都走到這一步了不能因為這個卡住,所以我說我先來試試。”王以光一狠心自己一口氣把八片藥吞進了肚子裡。

  王以光記得很清楚,當時是11點左右,因為還沒有吃午飯她吃完8片藥感覺有點犯噁心,其他症狀沒有。因此也得出這個藥應該在餐後服用的相關數據。

  像這樣的困難王以光說還有很多,但最終都被一一克服了。

  對於可利黴素新藥審評的過程,王以光評價道:“可利黴素藥品審評可以說是曆經了中國藥審製度建立以來最嚴格的規定。”

  近年來,國家藥品審評標準不斷完善,審評標準越來越規範嚴格,從增加生產現場的考核,到增加新藥臨床試驗原始記錄的檢查,這一系列標準王以光帶領團隊都走過來了。“也就是經過這樣的一個周折,可利黴素的臨床試驗結果還是經得起考驗的,可以負責任地說可利黴素經過藥審最嚴格的審查,證實了它的有效性和安全性。”王以光說。

  總結做新藥科研工作,王以光給後來人也提出一些建議:“做新藥的研發是越來越困難狀態下,我覺得需要堅守,需要創新的模式、創新的方法、創新的評估。”

  愛人不後悔獨自奔波支持她的科研工作

  在澎湃新聞採訪中,王以光的愛人楊厚始終陪伴她左右,這對結婚快60年的夫婦用他們相互扶持的故事表達了他們這代人樸素樂觀的科研精神。

  王以光與丈夫楊厚都是同一年去前蘇聯留學的學生,他們相識於俄語學習班,在蘇聯留學期間因為共同興趣愛好都加入了歌唱班,漸漸熟悉並相愛。

  1960年一畢業回國王以光就和楊厚結婚並生下了他們的第一個孩子。但遺憾的是學鐵路工程的楊厚被分配到了青海西寧鐵道學院,並且這種兩地分居的狀態一拖就是十年,這十年中楊厚因工作調動去了6個地方工作。

  “我當時只能自己一個人在北京一邊帶孩子一邊工作,非常的辛苦。”王以光回憶,她從來沒有因為孩子的事情請假,後來她也多次向單位打報告想申請調動到丈夫工作所在地,但是單位一直沒有放王以光走。

  這種長期分居一直持續到1970年,當時王以光所在的中國醫學科學院按照政策要把部分科研人員分到安徽六安去支持三線建設。“我們單位是把長期分居的夫妻一起調過去,所以才把我愛人的工作調到我們單位來,但後來因為種種原因單位沒有搬到六安去,他的工作關係也就留在我們單位。”王以光說。

  到新的單位,楊厚的工作從頭開始,王以光體諒他的不容易,但是楊厚卻對澎湃新聞表示:“我雖然調動了好多次,但是我不後悔,這樣她可以堅持做她的工作。我雖然改行了,但是我也努力重新學,一邊幹一邊學。”

  在楊厚看來,王以光是一個事業心很強的女人,他也非常理解並且支持她的事業。楊厚對澎湃新聞回憶一個細節,在可利黴素進入新藥審評階段,王以光因為勞累過度住進了醫院ICU。“在重症監護室的時候,我們倆就隔絕了,我也不能進去看她,她更不用說出不來了。”楊厚回憶,為了方便溝通,他偷偷把手機放進了扒開一半的西柚裡面,送進病房後兩人取得聯繫。

  也是在愛人楊厚的支持鼓勵下,王以光帶領團隊一次次看到曙光,哪怕失敗了再來,一步步走向成功。

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