研製四十年,年耗8億美元的HIV疫苗何時能真正問世?
2019年08月16日09:18

  1983 年,法國巴斯德研究所(Pasteur Institute)首次發現人類免疫缺陷病毒(HIV),即愛滋病(AIDS)病毒。此後科學家始終不渝地開發愛滋病治療藥物,並致力於研製 HIV 疫苗。如今,我們在治療領域收穫了抗逆轉錄病毒療法,而疫苗研發仍舉步維艱。

  今年 9 月起,新型“馬賽克”疫苗(mosaic vaccine)將展開 III 期臨床試驗,這款針對全球多品系 HIV 的疫苗,與其他同類試驗疫苗相比,似乎能激活更廣泛、更持久的免疫活性,甚至可能為 HIV 疫苗研髮帶來新的希望。

圖片中的藍色顆粒為 HIV 病毒
圖片中的藍色顆粒為 HIV 病毒

  愛滋病被發現的近 40 年間,全球每年都有許多人飽受其苦,甚至性命堪憂。據聯合國聯合國愛滋病規劃署統計,僅在 2018 年,全球就有 3790 萬人感染了 HIV,感染者大部分生活在非洲、南美洲和東南亞等地;此外還有 7.7 萬人死於愛滋病相關疾病。與此同時,對抗愛滋病的相關研究也取得了不少進展,除了治療性藥物研發,如抗逆轉錄病毒療法(anti-virial therapy,即“雞尾酒療法”),預防性 HIV 疫苗是另一個主要研究方向。

  據《自然》(Nature)報導,今年 9 月起,一種針對多品系病毒的新型實驗性 HIV 疫苗將投入 III 期臨床試驗。研究人員將為來自 8 個國家(阿根廷、巴西、意大利、墨西哥、秘魯、波蘭、西班牙和美國)的 3800 名受試者進行試驗,以評估這種被稱為“馬賽克”(mosaic)的疫苗 HPX3002/HVTN 706 能否預防 HIV 感染。前期小規模臨床試驗表明,該疫苗在至少兩年內可激活人體強免疫反應,產生抗 HIV 抗體;9 月開始的最新測試中,一半的受試者將於一年內接受四次疫苗注射,另一半將接種安慰劑。

  什麼是“馬賽克” HIV 疫苗?

  所謂“馬賽克” HIV 疫苗,字面意為“鑲嵌疫苗”,核心機製在於獲取不同 HIV 的基因序列,並利用人工設計優化將這些序列組合在一起,從而誘導對多品系 HIV 的免疫反應。

  不久前,在墨西哥城舉辦的第十屆國際愛滋病學會愛滋病毒科學會議(10th International AIDS Society Conference)上,研究團隊介紹了這項命名為“Mosaico”的試驗。他們根據從全球採集來的多種 HIV 品系的基因序列,構建了三種 HIV 合成基因,再將其嵌入到失活的普通感冒病毒基因中;因此,與其他同類疫苗相比,這款實驗性疫苗可以對更多種類的病毒株進行預防。不僅如此,它在人體測試中也似乎有最持久的預防效果,有望使至少 65% 的受試者免於 HIV 感染。

  “Mosaico”研究由強生集糰子公司 Janssen 疫苗與預防公司(Janssen Vaccines & Prevention)贊助,臨床試驗結果預計將在 2023 年 6 月公佈。

  HIV 疫苗研發 40 年:投入巨大,產出甚微

  回顧人類與愛滋病的抗爭史,自 1983 年 HIV 首次被發現後,科學家一直致力於研製 HIV 疫苗。近四十年來,進入臨床試驗的 HIV 疫苗有 100 多種,但尚無任何一款有效的 HIV 疫苗投入臨床應用。

  2007 年的 “STEP”(HVTN 502)研究發現,HIV 疫苗促進免疫細胞攻擊 HIV 後,反而可能增加免疫細胞被 HIV 感染的風險;2009 年啟動的“HVTN 505”研究,也於 2017 年宣告失敗,因為實驗性疫苗既不能阻止 HIV 傳播,又無法降低病毒載量。阻礙研發最大的挑戰之一,就是遍佈全球傳播的 HIV 基因組的突變,及其帶來的病毒株高度多樣性。

  迄今為止,只有 2009 年泰國與美國合作展開的“RV144”試驗帶來了一線曙光。受試者接種“RV144”試驗疫苗(初次免疫製劑 ALVAC 及加強免疫製劑 AIDSVAX B/E)後,短時間內感染 HIV 的可能性比接種安慰劑的人低了約 60%。但這種預防效果在一年內卻大減價扣——到三年半的研究結束時,這一優勢降低到了 31%,因而這款疫苗最終未被建議推廣。

RV144 試驗疫苗
RV144 試驗疫苗

  與稀少的研發成果形成鮮明對比的,是多年來在該領域的巨大投入。根據《2018 年愛滋病預防研究與發展投資報告》(HIV Prevention Research & Development Investments 2018),2018 年全球各類機構在愛滋病預防研究中投資 11.4 億美元,其中預防性疫苗研發投資占 74%。從 2006 年至今,全球每年在 HIV 疫苗研發的投資都不低於 8 億美元。

2000 年至 2008 年愛滋病疫苗投入的資金數額及組成。2006 年至 2018 年均超過 8 億美元,最高為 2007 年的 9.61 億美元。在來源方面,投資最多的是美國政府,其次是慈善捐贈和商業投資。
2000 年至 2008 年愛滋病疫苗投入的資金數額及組成。2006 年至 2018 年均超過 8 億美元,最高為 2007 年的 9.61 億美元。在來源方面,投資最多的是美國政府,其次是慈善捐贈和商業投資。

2017 年和 2018 年全球在 HIV 預防領域科學研究與試驗發展(R&D)的總投資及各項目組成。2018 年全年投資額高達 11.4 億美元,在各領域支出上,預防性疫苗占 74%,殺微生物劑占 12.3%,垂直傳播預防占 3.2%,暴露前預防占 9.6%,預防性治療占 0.2%,男性自願包皮環切術占 0.8%,女性避孕套占 0.003%。
2017 年和 2018 年全球在 HIV 預防領域科學研究與試驗發展(R&D)的總投資及各項目組成。2018 年全年投資額高達 11.4 億美元,在各領域支出上,預防性疫苗占 74%,殺微生物劑占 12.3%,垂直傳播預防占 3.2%,暴露前預防占 9.6%,預防性治療占 0.2%,男性自願包皮環切術占 0.8%,女性避孕套占 0.003%。

  新的希望?

  目前,愛滋病的預防手段較為有限,主要包括避孕套和稱為暴露前預防(pre-exposure prophylaxis, PrEP)的抗逆轉錄病毒方案(antiretroviral regimen)。位於秘魯利馬的技術、生物醫學和環境研究中心(Centre for Technological, Biomedical and Environmental Research)的流行病學家喬治·桑切斯(Jorge Sánchez)說,PrEP 需每日服藥,而多數人都難以堅持,藥物的獲取也並非易事,因而每隔幾年注射幾次疫苗的預防方案是更好的選擇。

  目前,全球共有三項正在進行中的 HIV 疫苗試驗:“Uhambo”、“Imbokodo” 和 “Mosaico”。

  “Uhambo”試驗(HVTN 702)針對南非最常見的 HIV C 亞型開展,共有 5400 名南非男性和女性參與受試,結果將於 2021 年公佈。

  “Imbokodo”試驗(HPX2008/HVTN 705)是強生旗下第一款“馬賽克”疫苗的有效性研究,使用 Ad26 初免,gp140 加強。目前正在對南非、馬拉維、莫桑比克、讚比亞和津巴布韋共 2600 名年輕女性(18-35歲)進行測試。初步結果將於 2021 年公佈。

  最新的“Mosaico”試驗疫苗採用了異質免疫加強(heterologous prime-boost)的原理,在“Imbokodo”疫苗的基礎上,於加強免疫針中加入“嵌合體” gp140,因而對多種亞型和病毒突變都有更強的免疫效果。

  對即將展開的“Mosaico”試驗,一些研究者持保留態度。牛津大學的免疫學家托馬斯·漢克(Tomáš Hanke)表示,HIV 可以迅速變異,從而阻礙疫苗可能引起的任何免疫反應。為解決這一問題,他正在嚐試製造一種整合了極少發生突變的 HIV 蛋白的 “馬賽克” 疫苗。

  加拿大曼尼托巴大學(University of Manitoba)愛滋病毒研究員羅瑪(Ma Luo,音譯)認為,研製出有效的疫苗所需要花的時間,會比“Mosaico”項目研究者想像的更長,但她對研究人員的努力表示讚賞,“無論結果如何,從人體試驗中學習都是有價值的。”

  來源:科研圈

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