《細胞》:腫瘤免疫療法行不行?看看這一“信號燈”
2019年08月14日09:27

  來源:學術經緯

  在頂尖學術期刊《細胞》的最新一期上,一項腫瘤免疫治療的新研究發現,免疫系統中一條傳達“抗癌”信號的關鍵分子通路也會被癌細胞利用,讓加強免疫反應的“綠燈”變成遏製免疫系統的“紅燈”。在解開這一信號機製的奧秘後,研究人員通過阻斷癌細胞中的信號,在多個腫瘤小鼠的模型上,幫助免疫療法提升了抗癌效果。

  人體的免疫系統里,T淋巴細胞能夠對癌細胞發起攻擊。但T細胞上有一些抑製性的受體,就像刹車一樣,會抑製T細胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗體被稱為免疫檢查點抑製劑,可以為免疫細胞解除刹車,已成為一些癌症的一線治療方案。

  遺憾的是,即使在黑色素瘤等最佳治療案例中,也只有不到30%的患者對免疫檢查點抑製劑有反應,有些患者在治療一段時間後複發或惡化。為什麼解除了刹車還不能通行無阻?如何讓更多的患者受益於免疫療法,是很多科學家在挑戰的難題。

  美國賓夕法尼亞大學Abramson癌症中心的Andy Minn教授是這項研究的主要負責人,他與同事過去發現,干擾素(IFN)信號在腫瘤對免疫檢查點抑製劑的耐藥性中起著重要作用。

▲這項研究的主要負責人Andy Minn教授(圖片來源:賓夕法尼亞大學官網)
▲這項研究的主要負責人Andy Minn教授(圖片來源:賓夕法尼亞大學官網)

  干擾素的得名來源於它們對病毒傳播的干擾能力。正常情況下,在病毒攻擊機體時,干擾素起到激活免疫系統的作用。然而,干擾素是個“兩面派”,例如在慢性病毒感染的情況下,它們也會對免疫系統產生有抑製作用。

  在抗腫瘤的免疫反應中,干擾素也表現得頗為“矛盾”。干擾素可以增強免疫細胞對癌細胞的識別;而持續的干擾素信號又會引起T細胞耗竭,產生免疫抑製。

  在過去的基礎上,這支研究團隊發現,當干擾素抑製免疫系統時,癌細胞會攔截並操縱這個信號。單細胞測序等結果顯示,在耐藥性腫瘤細胞中,干擾素刺激基因(ISG)的抗性特徵表達增強,與此同時,免疫細胞中的干擾素相關基因表達下降。

▲腫瘤細胞通過干擾素信號對免疫療法產生耐藥(圖片來源:參考資料[1])
▲腫瘤細胞通過干擾素信號對免疫療法產生耐藥(圖片來源:參考資料[1])

  基於這一信號的強弱平衡,如果提高幹擾素在免疫系統中的“綠燈”信號,或是減弱在腫瘤細胞中的“紅燈”信號,或許可以提高免疫療法的效果?

  研究人員在黑色素瘤、乳腺癌和結直腸癌等多種小鼠腫瘤模型中檢驗了後一種治療思路。他們通過基因敲除的方法,阻斷了腫瘤細胞中的干擾素信號通路,再採用PD-1抑製劑或CAR-T細胞等免疫療法時,果然免疫細胞的腫瘤殺傷效果有了顯著提升,進而延長了小鼠的生存期。

▲在黑色素瘤小鼠中阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,提高抗PD-1療法的效果(圖片來源:參考資料[1])
▲在黑色素瘤小鼠中阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,提高抗PD-1療法的效果(圖片來源:參考資料[1])

  進一步探索調控干擾素信號的機製,研究人員發現,在阻斷腫瘤細胞的干擾素通路後,耗竭T細胞功能增強,產生更強的干擾素信號,並促進了自然殺傷細胞的成熟。也就是說,關閉癌細胞的干擾素信號後,適應性免疫反應和固有免疫反應都得到了“放行”。

▲阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,適應性免疫和固有免疫均得到加強(圖片來源:參考資料[1])
▲阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,適應性免疫和固有免疫均得到加強(圖片來源:參考資料[1])

  對癌症患者的基因組測序數據進行分析後,研究人員發現,在接受了PD-1抑製劑和CTLA-4抑製劑組合療法的非小細胞肺癌患者中,對免疫療法的反應和患者的干擾素信號通路基因變異有相關性。換句話說,干擾素信號或許可以作為生物標記,來預測患者是否能從免疫療法中獲益。

  研究團隊希望接下來能找出更安全有效的信號調控方法,尤其是抑製腫瘤細胞信號的方法。據賓夕法尼亞大學介紹,一項相關的2期臨床試驗已經在PD-1陽性的肺癌患者中展開。我們期待在不久的將來,有更多癌症患者最終受益於有效的療法。

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