流感病毒:不止九九八十一般變化
2019年08月04日08:34

  來源:科學大院

  作者:高福 劉歡

  根據病毒宿主細胞的不同,流感病毒又可被分類為人流感病毒和禽流感病毒,病毒表面的抗原猶如“鑰匙”,細胞宿主的受體則猶如“鎖”,不同的蛋白質的空間結構和理化性質,決定了“鎖”與“鑰匙”的特質,即病毒感染宿主的種屬。

  禽流感?人流感?

  中國古典四大名著《西遊記》中,集天地精華化身的石猴孫悟空,在花果山水簾洞自立為王,大鬧東海搶得定海神針,直攪得天翻地覆驚動天庭,玉皇大帝本欲布下天羅地網,派出十萬天兵天將捉拿妖猴,太白金星進言獻策,招安石猴天庭為官,上安天宮下息兵災,冊封“弼馬溫”。

  弼馬溫,是避馬瘟的諧音。在馬廄之中養猴子,這樣能更有效地避開馬的瘟疫,所以猴子便有了弼馬溫之稱。想必這才引起了齊天大聖大鬧天宮,美猴王被壓五行山下五百年,孫悟空修成正果封鬥戰神佛。

弼馬溫:趨避馬瘟之意(圖片來源:本書插圖)
弼馬溫:趨避馬瘟之意(圖片來源:本書插圖)

  馬瘟、豬瘟、雞瘟……都是對未知動物疾病的統稱。

  1878年,愛德瓦多·裴隆西托(Edoardo Perroncito)最先在文獻中描述了高致病性禽流感。在意大利都靈(Turin)飼養的家禽起先出現了溫和的臨床症狀,隨後不久高病原性症狀出現,之後該地區的家禽全部死亡,被認為是一種毀滅性禽類疾病。1901年,琴坦尼(Centanni)和薩沃努奇(Savonuzzi)確定該病是由一種病毒引起的,直到1955年才被鑒定為流感病毒。

  雞瘟(Fowl Plague),在1925年,博德特(Beaudette)仍用瘟疫來命名這一疾病。直到1981年,國際第一屆禽流感主題會議上,才將雞瘟一詞改為高致病性禽流感(Highly Pathogenic Avian Influenza,HPAI)。

  禽流感(Avian Influenza,AI),是由禽流感病毒(Avian Influenza Virus,AIV)引起的一種感染或疾病綜合徵,對雞、火雞等可能引起惡性傳染和急速死亡,家禽感染禽流感病毒後,可導致嚴重的傳染性疾病,感染禽類死亡率可達100%。

流感病毒(圖片來源:https://www.thegreatcoursesdaily.com)
流感病毒(圖片來源:https://www.thegreatcoursesdaily.com)

  1894年,意大利北部暴發了一次嚴重的高致病性禽流感,通過雞在歐洲擴散,波及奧地利、德國、法國、丹麥、捷克斯洛伐克和波蘭等地,並在隨後的40年間一直在意大利境內流行。

  1901年,在德國布倫瑞克(Braunschweig)舉辦禽類博覽會期間,全國境內普遍發生高致病性禽流感疫情。

  1922年,英國也發現了高致病性禽流感流行,並在1929年再次暴發。

  1924年,美國紐約、費城、新澤西等地發現高致病性禽流感,1925年疫情蔓延至維珍尼亞、伊利諾伊、密歇根等地區,1929年在新澤西又再次出現。

  1961年,南非數千隻海鷗死於禽流感病毒。

  1983年,愛爾蘭暴發禽流感導致撲殺3萬隻雞,27萬隻鴨;同年,美國也發生了禽流感疫情,1700萬隻家禽被撲殺。

  1995年,墨西哥暴發禽流感,共有11個州的禽類被感染;同年,巴基斯坦因高致病性禽流感造成320萬家禽被撲殺。

  1999年,意大利再次暴發高致病性禽流感,疫情一直持續到第二年,致死和撲殺的禽類達1300萬隻。

  2003年,荷蘭暴發高致病性禽流感疫情,並擴散至比利時和德國,致死和撲殺的家禽到達3000多萬隻。

  2005年,在中國青海湖有超過6000只野生候鳥死亡,包括斑頭雁、鷗、麻鴨、鸕鶿等,也是全球性第一次禽流感感染候鳥導致的規模性死亡。

(圖片來源:http://www.oklahomafarmreport.com)
(圖片來源:http://www.oklahomafarmreport.com)

  在世界範圍內,有記載發生的高致病性禽流感共有30多次,其中,H5N1高致病性禽流感自1996年以來,引起了亞洲、歐洲、非洲共63個國家,包括2005年中國青海湖候鳥的嚴重流感疫情,2.5億只禽類感染。高致病性禽流感的流行,不但造成了家禽飼養者的巨大損失,國家也需投入巨額經費用於撲殺和公共衛生。

  2013年,這是一個讓人費解的年份,也是一個令鳥驚慌的年份。

  中國出現了人的新型H7N9流感病毒。自2月19日,上海第一例人的H7N9亞型流感開始,到了4月底,感染人數顯著增加,共有125例確診病例,主要分佈於華東地區的江蘇、浙江和上海。在2013年秋季,又暴發了第二波疫情,截至2014年5月6日,確診的H7N9病例共有440例,其中死亡病例122人。之後,病毒又在全國各地傳播,造成1500多個人類病例和多例死亡。

  人感染H7N9流感是一種新型的急性呼吸道傳染性疾病,主要通過與禽類接觸傳播,潛伏期一般在7天以內,表現為急性發熱、咳嗽等症狀,並迅速造成急性呼吸窘迫綜合徵表現、重症肺炎等,病情嚴重會致人死亡。

  綜合疾病臨床表現、實驗室病理結果、流行病學資料等,通過從患者臨床樣本檢測分析發現,HA為甲型流感H7亞型,NA為甲型流感N9亞型,確定引起這次人流感疫情的病毒是一種新型H7N9甲型流感病毒:H7N9低致病性禽流感病毒(Low Pathogenic Avian Influenza Virus,LPAIV)。

  但是,好景不長,2016年夏季開始,H7基因發生突變,變成了H7N9高致病性禽流感病毒(Highly Pathogenic AvianInfluenza Virus,HPAIV),並在2017年初發生感染人事件。值得注意的是,禽流感病毒之高致病性與低致病性,體現在病毒對雞的致病力上,這兩種病毒對人均致病。

  H7N9流感是一個預警信號,新的流感病毒亞型傳播的致病,嚴重威脅到人類健康。並且病毒變異可能導致新流感疫情發生,或引發世界範圍內傳染病的大流行。

  禽流感病毒?還是人流感病毒?這是一個問題。

  為什麼H7N9病毒可以通過禽類傳播給人類,科學家通過探尋“方寸”之間的奧秘,解開了令人費解的病毒變異難題,禽類間的流感病毒基因片段重配突變,形成了新的H7N9流感病毒,突破了宿主細胞的“鎖”的屏蔽,演化的病毒“鑰匙”打開了宿主細胞的大門。

  流感病毒變身:跨種傳播

  再撲朔迷離的身世,不一定有原點,也總有一個起點。比如大鬧天宮的孫悟空,至少也知道他是從東海邊石頭裡蹦出來的。對於H7N9病毒,不去追究病毒的起源問題,至少也能夠發現H7和N9的來源。

  H7N9病毒的全基因組裡面蘊含了遺傳信息,科學家發現,病毒HA基因與從長江地區三角洲鴨子體內分離出來的A/duck/Zhejiang/12/2011(H7)高度相似;病毒的NA基因與從東北亞遷徙鳥類體內分離出來的A/wildbird/korea/A14/2011(N9)高度同源,是一種新型重配的流感病毒。

  流感病毒又是如何發生重配,從鴨和雞的病毒宿主,跨種傳播到人的呢?

  長期以來,豬被普遍認為是病毒重配的“混合器”,人類病毒和禽類病毒可以在豬體內共存,隨著細胞生命週期的進程,病毒之間會發生基因組片段重配和演化,從而可能產生新的人類流感病毒。而對H7N9病毒的溯源研究發現,病毒可能直接從雞體內發生重配,獲得了感染人類的能力,直接演化成了新型的流感病毒。

  如此說來,流感病毒跨種傳播的蛋白質物質基礎又發生了什麼變化呢?

  H7N9病毒屬於甲型流感病毒,具有典型的甲型流感病毒結構與特徵,流感病毒感染進入宿主,需要首先吸附在細胞上,通過血凝素與細胞受體蛋白結合,來介導病毒進入細胞,而這個“入侵”的過程,就決定了不同物種間的病毒種屬,流感病毒識別細胞的“鑰匙”和“鎖”。

  禽流感HA蛋白質的主要細胞受體是α-2,3-半乳糖苷唾液酸,人流感HA蛋白質的主要細胞受體是α-2,6-半乳糖苷唾液酸,一把“鑰匙”開一把“鎖”,病毒一般由上呼吸道入侵,進入下呼吸道甚至肺部。

  人的上呼吸道中主要是α-2,6-半乳糖苷唾液酸受體,下呼吸道中存在與家禽呼吸道類似的α-2,3-半乳糖苷唾液酸,在通常情況下,禽流感病毒不易深入人下呼吸道,即使抵達了也會被組織黏液束縛住,難以脫身繼續傳播,如同陷入了“盤絲洞”。

  基因重配形成的新型H7N9病毒,增強了血凝素與α-2,6-半乳糖苷唾液酸受體結合,具有了“雙受體結合”的特點,獲得了感染人體上呼吸道細胞的功能,H7N9病毒更趨向與禽類呼吸道的細胞受體結合,所以具備有限的人際傳播能力。

H7N9 流感病毒的流行、演化與跨種傳播(圖片來源:本書插圖)
H7N9 流感病毒的流行、演化與跨種傳播(圖片來源:本書插圖)

  流感病毒亞型多、基因易變、重配頻繁,縱然沒有“九九八十一般變化”,就目前甲型流感病毒已知的18種HA基因和11種NA基因,如果完全排列組合,就有18×11=198種病毒亞型(去除蝙蝠的兩種,也有16×9=144種),不算上乙型、丙型、丁型,已然眼花繚亂。

  流感病毒基因的變化,究竟為何如此頻繁?

  回顧病毒的性質,腺病毒是一種DNA病毒,流感病毒是一種RNA病毒。根據“中心法則”基本原理,DNA轉錄RNA,RNA編碼蛋白質。

  流感病毒屬於單股負鏈RNA病毒,顆粒中的ssRNA病毒為負鏈[(-)(ssRNA)],病毒進入細胞後不能直接作為mRNA,而是先以負鏈RNA為模板,通過轉錄酶轉錄出與負鏈RNA互補的RNA,再以這個互補RNA作為mRNA,翻譯出遺傳密碼所決定的蛋白質。

  簡單一點講:DNA的雙螺旋結構,使得雙鏈的DNA更加穩定;相對,RNA是單鏈的結構,比較DNA更為容易發生變異。

  流感病毒變異主要是指抗原性變異,如甲型流感病毒通常為表面抗原血凝素和神經氨酸酶,由基因編碼可發生改變的氨基酸組成,分為抗原轉換(Antigenic Shift)和抗原漂移(Antigenic Drift)。

  抗原轉換

  變異幅度大,屬於質變,即病毒株表面抗原結構一種或兩種發生變異,與前次流行株抗原相異,形成新的流感病毒亞型,抗原轉換可能是血凝素抗原和神經氨酸酶抗原同時轉換,也可能僅是血凝素或神經氨酸酶抗原其中一個變異,另一個抗原則不發生變化或僅發生小的變異。

  由於人群缺少對變異病毒株的免疫力,從而引起流感大流行。甲型流感病毒是變異最為頻繁的一個類型,每隔十幾年就會發生一個抗原性大變異,產生一個新的毒株,比如人類四次流感大流行中的病毒亞型H1N1、H2N2、H3N2的變異。

  抗原漂移

  抗原性漂移指變異幅度小或連續變異,屬於量變,即亞型內變異,在感染人類的三種流感病毒中,甲型流感病毒有著極強的變異性,乙型次之,而丙型流感病毒的抗原性相對穩定。

  通常,這種變異是由病毒基因點突變和人群免疫力選擇引起,流感病毒所引起的疾病流行是小規模的,乙型流感病毒的變異會產生新的毒株,但是新舊毒株之間存在交叉免疫,針對舊毒株的免疫反應對新毒株一般仍然有效。

  人類的遺傳物質基礎是DNA,而大部分病毒的遺傳物質基礎是RNA。或許,DNA有利於保持遺傳信息的穩定性,RNA則有利於改變遺傳信息的高效性。

  從大自然的觀點看,似乎,都是演化的選擇。

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