年紀越大越難產生新神經元,竟是免疫細胞入侵大腦
2019年07月04日08:26

  成年人的腦細胞是死一個少一個,還是能夠不斷產生新神經元作為補充?這個問題一直沒有明確的結論。不過,至少在小鼠、猴子等哺乳動物中,科學家們確實找到證據,成年後大腦中依然會產生新的神經元,只是隨著年齡增長,這種能力會逐漸下降。與此同時,認知功能隨著衰老逐漸衰退。促進大腦補充新的神經元,或許是對抗大腦衰老的一個重要方法。

  頂尖學術期刊《自然》今日上線的一項研究,通過單細胞序列分析,找到了新神經元產生能力隨衰老而下降的一個重要影響因素。斯坦福大學的研究人員在老年小鼠中發現,免疫細胞竟然會突破血腦屏障入侵大腦,干擾神經幹細胞增殖。這一發現或許為衰老相關的認知障礙提供了潛在的治療靶點。

  Anne Brunet教授專注於衰老與長壽機製的研究,她與同事們把目光集中在小鼠大腦中新神經元的“產地”,被稱為側腦室腦下區(SVZ)的區域。在成年大腦中,此處的神經幹細胞持續產生新的神經元。

  研究人員比較了3月齡的年輕小鼠和28-29月齡的老年小鼠,SVZ區的腦細胞構成有何差別。對14685個單細胞的RNA序列分析顯示,在衰老大腦中,激活的神經幹細胞和神經前體細胞的數量減少,這意味著新生神經元的減少。

  與此同時,他們觀察到,衰老大腦中竟然存在一類免疫細胞——T細胞,尤其是高表達CD8的T細胞,這是在年輕小鼠的SVZ區幾乎不存在的。

▲相比年輕小鼠,衰老小鼠的大腦SVZ區神經幹細胞譜系顯著減少,T細胞顯著增多(圖片來源:參考資料[1])
▲相比年輕小鼠,衰老小鼠的大腦SVZ區神經幹細胞譜系顯著減少,T細胞顯著增多(圖片來源:參考資料[1])

  這個結果讓研究人員很驚訝,因為眾所周知,正常情況下由於血腦屏障的作用,免疫細胞待在血管內,不會與神經細胞直接接觸。

  進一步對年輕小鼠和衰老小鼠的SVZ區的分析顯示,衰老大腦內,這些T細胞就挨著神經幹細胞。用研究人員的話說,T細胞“浸潤”了這個區域。

▲染色結果顯是,在衰老大腦內T細胞(白色)增多,緊挨著神經幹細胞(紫色)(圖片來源:參考資料[1])
▲染色結果顯是,在衰老大腦內T細胞(白色)增多,緊挨著神經幹細胞(紫色)(圖片來源:參考資料[1])

  而對人類大腦的研究結果顯示,老年人的側腦室同樣也有T細胞的浸潤。這些“意外出現”的T細胞在神經發生的區域做什麼呢?

  與同一腦區在血管內的T細胞相比,研究人員發現,進入腦的T細胞會釋放一種信號分子,干擾素γ。這種細胞因子通常是T細胞在識別抗原後產生的,在大腦中會起什麼作用卻不清楚。

  單細胞轉錄組數據顯示,與T細胞同一區域的一部分神經幹細胞大量表達干擾素γ的受體以及與響應干擾素信號通路有關的基因。而監測這些神經幹細胞在體內的分裂結果發現,它們的增殖能力明顯弱於那些對幹擾素γ響應低的神經幹細胞。

▲衰老大腦內,神經幹細胞旁邊的T細胞釋放干擾素γ(圖片來源:參考資料[2])
▲衰老大腦內,神經幹細胞旁邊的T細胞釋放干擾素γ(圖片來源:參考資料[2])

  這麼一來,干擾素γ就很可疑了。是不是它們降低了神經幹細胞的增殖?為了檢驗這種可能性,研究人員設計了一個實驗,把T細胞輸入年輕小鼠的腦中。果然發現,隨著對幹擾素的響應增強,年輕小鼠腦中神經幹細胞的增殖也減弱了。

  而在體外把T細胞和神經幹細胞放在一起培養的實驗進一步確認,T細胞確實會通過干擾素γ直接干擾神經幹細胞的增殖。

▲體外共培養實驗顯示,神經幹細胞對幹擾素響應強(綠色)時增殖弱(紫色)(圖片來源:參考資料[1])
▲體外共培養實驗顯示,神經幹細胞對幹擾素響應強(綠色)時增殖弱(紫色)(圖片來源:參考資料[1])

  那麼,如果在衰老大腦中阻斷干擾素γ,是不是會讓神經幹細胞產生更多新的神經元,進而增強認知呢?研究人員表示,這類誘人的問題還有待將來研究。

  這項發現引起了這一領域很多科學家的關注,賓夕法尼亞大學神經生物及幹細胞領域的宋洪軍教授在同期《自然》上發表觀點,表示相關結果“或許可以用來開發新的療法,針對免疫系統來對抗全身與衰老相關的幹細胞功能障礙”。

  來源:學術經緯

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