華人團隊聯合找到抗癌新分子,有效減少化療耐藥!
2019年06月09日05:27

  來源:學術經緯

  本週最新上線的一批《細胞》論文中,有一項研究讓我們看到了新型療法誕生的希望——來自杜克大學(Duke University)與麻省理工學院(MIT)的一支聯合團隊找到了一種新分子,它能有效減少癌細胞對化療的耐藥性,從而更好地殺死腫瘤!

▲來自杜克大學的兩名華人學者聯合來自MIT的團隊帶來了這項研究(圖片來源:參考資料[1])
▲來自杜克大學的兩名華人學者聯合來自MIT的團隊帶來了這項研究(圖片來源:參考資料[1])

  說到癌症治療,許多讀者朋友可能會第一時間想到靶向療法和免疫療法。誠然,這些突破性的療法在最近幾年極大改變了癌症治療的格局,但不可否認,化療在目前的癌症治療中,依舊有其重要的地位。

  通常情況下,化療會對患者快速產生抗腫瘤效果。但不久後,癌細胞就會發生突變,對化療藥物產生耐受。

  這背後的原因很好理解。從某種角度上講,癌細胞就是生長失控的普通細胞。和普通細胞一樣,它們想要進行細胞分裂,就必須先對自身的DNA進行複製。

▲化療依舊是重要的癌症治療手段(圖片來源:[Public domain];Photographer:Rhoda Baer)
▲化療依舊是重要的癌症治療手段(圖片來源:[Public domain];Photographer:Rhoda Baer)

  化療藥物針對的就是這一點。科學家們推論說,快速增殖的癌細胞在複製DNA時,一旦檢查到損傷,就會停下來進行修復。而一旦DNA複製的時間太長,細胞就會終止分裂,甚至開始死亡。因此順鉑等目前常用的化療藥物,起作用的方式都是對DNA造成損傷。

  這一方法簡單粗暴,短期內也能達到治療的目的。但問題在於,癌細胞里並不只有一種DNA複製系統。通常情況下,它們會使用“高保真”的複製系統,確保DNA複製的準確性。然而在化療藥物的作用下,這套“高保真”系統就會運作不暢。此時,癌細胞會掏出備用方案,匆匆把DNA複製完事,而不怎麼考慮複製的準確性。因此它在複製後,會引入許多DNA突變。

  看到這裏,讀者朋友們可能就明白為什麼癌細胞會對化療耐藥了——顯然,這種備用方案不但能讓癌細胞在化療作用下存活,還會帶來大量突變。在化療的“篩選”下,存活下來的,都是耐藥的癌細胞。

▲本研究的圖示(圖片來源:參考資料[1])
▲本研究的圖示(圖片來源:參考資料[1])

  由此可見,針對這種備用的DNA複製方案,或許就能避免癌細胞對化療產生耐藥。先前,科學家們發現,一種叫做Rev1的蛋白質是這一方案的關鍵,2010年的一篇論文中,研究人員們也已成功使用RNA干擾的方法,降低了這一蛋白的表達。隨後,針對淋巴瘤和肺癌的小鼠模型,化療果然變得更為有效!即便癌症隨後出現複發,使用同一種化療藥物,依舊可以對其進行治療,而不會產生耐藥性。這些結果也驗證了該思路的可行性。

  但開發RNA干擾藥物,實在太困難了,至今,也只有一款RNA干擾藥物獲批問世。為此在這項研究中,科學家們希望找到能夠抑製Rev1功能的小分子藥物。由於缺乏明顯的結合位點,人們先前在這一方向上的嚐試並未取得成功。

  在本研究中,科學家們決定進行一次大規模的篩選。他們嚐試了一萬多種小分子化合物,並意外地發現,其中一種叫做JH-RE-06的分子有望取得成功。隨後,他們使用X射線晶體學的方法,搞明白了背後的機理——原來,JH-RE-06就像“膠水”一樣,能把兩個Rev1蛋白“粘”在一塊,從而抑製Rev1的功能。理論上說,在這種“膠水”的作用下,癌細胞無法順利啟動備用方案,從而會被化療所殺死。

▲JH-RE-06能將兩個Rev1“粘”在一塊(圖片來源:參考資料[3];Credit:Pei Zhou)
▲JH-RE-06能將兩個Rev1“粘”在一塊(圖片來源:參考資料[3];Credit:Pei Zhou)

  這一設想很快在實驗中得到了驗證。在人類癌症細胞系里,JH-RE-06能增強多種化療的效果,有效殺死癌細胞。此外,癌細胞的突變也得到了明顯抑製,表明JH-RE-06能避免耐藥性的產生。更可喜的是,這一分子在小鼠模型中也展現了其功效。它不僅讓腫瘤停止生長,還延長了小鼠的壽命。

  在這些積極結果的激勵下,研究人員們目前正在不斷優化JH-RE-06的藥理特性,以求讓它有朝一日用於人類病患。對此,科研人員坦誠還有不少的工作要做。

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