TNF抑製劑:既能提高免疫治療效果還能降低副作用
2019年05月08日10:06
左起Itziar Otano,Pedro Berraondo,MaiteÁlvarez,ÁlvaroTeijeira,Luna Minute,Carmen Ochoa e Ignacio Melero,圖片來源:CIMA
左起Itziar Otano,Pedro Berraondo,MaiteÁlvarez,ÁlvaroTeijeira,Luna Minute,Carmen Ochoa e Ignacio Melero,圖片來源:CIMA

  來源:生物探索 

  2018年諾貝爾生理學或醫學獎花落“分子刹車”——PD-1和CTLA-4。我們知道,PD-1和CTLA-4是一種免疫細胞蛋白(T淋巴細胞),負責防止這些細胞破壞其他細胞,如癌細胞。這些T細胞表面蛋白髮揮“刹車”活性,提高免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性。而腫瘤壞死因子(TNF)可介導炎症反應,殺傷或抑製腫瘤細胞,並激活免疫系統中的白細胞等。

  目前,免疫治療組合Nivolumab (抗PD-1)和Ipilimumab (抗CTLA-4)對黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌有效。然而,它們也常常伴隨嚴重免疫反應以及一些不良事件,因此有必要降低患者Ipilimumab/Nivolumab的推薦劑量。在小鼠實驗中,聯合使用替代抗PD-1和抗CTLA-4單複製抗體治療可移植腫瘤模型是有效的,但也會加重自身免疫性結腸炎。來自Cima和Clinica Universidad de Navarra的研究人員近期發表在《Nature》雜誌上的研究表明,臨床運用TNF抑製劑聯合CTLA-4和PD-1免疫療法治療小鼠,可改善其結腸炎病程,並提高抗腫瘤效果。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1162-y
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1162-y

  值得注意的是,在聯合Ipilimumab和Nivolumab治療後,結腸炎患者的腸道中的TNF表達上調。於是,研究人員建立了一個過繼轉移人外周血單核細胞的Rag2 - / - Il2rg - / -小鼠模型,產生移植物抗宿主疾病,而使用Ipilimumab和Nivolumab治療進一步加重了這種疾病。當人類結腸癌細胞異種移植到這些小鼠體內時,人類TNF的預防性阻斷改善了移植小鼠的結腸炎和肝炎,並且保留了對移植瘤的免疫治療控製。該項研究結果為癌症免疫治療中聯合免疫檢查點阻斷的療效和毒性分離提供了臨床可行的策略。

  Cima高級研究員兼聯合主任Ignacio Melero博士解釋說:“在這項研究中,我們發現,腫瘤壞死因子的免疫調節功能是可有可無的,並且在一定程度上對這種聯合免疫療法的抗腫瘤活性有害”。

  “我們已經證實,在應用免疫療法之前預防性阻斷TNF可以避免不良反應,改善這些動物模型中對治療的反應。這使我們能夠更好地調整藥物劑量,從而達到更強大的抗腫瘤功效。”論文第一作者、Cima研究員Pedro Berraondo博士補充道。

  研究人員計劃下一步在臨床中進行實踐。Melero博士說:“儘管我們已經在動物模型中取得這樣的可喜結果,我們還是要保持謹慎的態度。如果能在病人身上重複這項研究結果,那我們將顛覆治療癌症的模式。”

  抗腫瘤壞死因子治療的新穎性

  免疫療法使越來越多的癌症患者受益,研究也逐漸傾向將各類免疫治療手段結合起來,例如,PD-1聯合CTLA-4抑製藥物對最具侵襲性的皮膚癌(黑色素瘤)、腎癌和肺癌具有顯著療效。然而,40%的患者遭受嚴重的副作用,所以這正是為什麼在這項研究中,預防這些副作用的發生,對於這種聯合免疫療法的成功如此重要的原因。

  此外,TNF在免疫治療中的阻斷並不新鮮,但其在抗PD-1和抗CTLA-4治療中的預防性應用是以前沒有嚐試的。Berraondo博士說:“雖然臨床證據尚不充分,但研究顯示出抑製TNF在晚期癌症患者中具有良好的安全性。我們在實驗室的研究結果以及既往臨床經驗表明,我們需要開展一項臨床試驗來測試這種聯合免疫療法的安全性和有效性。事實上,我們也正在評估一項潛在的臨床試驗方案,以研究預防性TNF阻斷對人體內nivolumab(抗PD-1)和ipilimumab(抗-CTLA-4)治療的影響。”

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