擊中癌細胞軟肋的新型抗癌藥,正在讓癌症自取滅亡
2019年04月25日09:48

  來源:奇點網

  癌細胞雖然千變萬化,一個腫瘤一個樣,但很多弱點和缺陷,就算七十二變也改不掉。一招鮮吃遍天,一種抗癌藥盯著癌細胞的某個弱點窮追猛打,往往能拓展出好幾種適應症。

  奇點糕們深度解讀過的PARP抑製劑也不例外,“合成致死”的套路,可以把很多種癌細胞送上破罐子破摔,自取滅亡的路。那麼PARP抑製劑們,下一步將要劍指何方,又取得了哪些激動人心的突破呢?

合成致死的原理,相信不用奇點糕再多嘮叨啦
合成致死的原理,相信不用奇點糕再多嘮叨啦

  增援粉絲帶的“生力軍”

  有人說,減肥成功的人做什麼都能成功,因為他們對自己特別狠……不過奇點糕覺得,跟安吉麗娜·祖莉這樣為了防癌,一咬牙去做乳腺和卵巢切除手術的人相比,瘦個幾十斤似乎還真不算什麼。

  沒辦法,就算是銀幕上的大明星,也躲不過BRCA1/2基因缺陷啊,有這種危險遺傳基因的女性,一生中患乳腺癌的風險高達70%,卵巢癌風險也超過40%[1]。對女性健康的最大威脅先下手為強,倒的確是兼具智慧和勇氣的決定。

  防癌要防好,但畢竟乳腺癌是女性最多發的癌症,很多人可能已經錯過了早期防範的機會,所以治癌也很重要。而BRCA1/2,不就恰好是“合成致死”機製中的搭檔嗎?讓PARP抑製劑來參與對乳腺癌的治療攻堅戰,簡直順理成章。

粉絲帶是抗擊乳腺癌的象徵,但臨床需要的是牛藥
粉絲帶是抗擊乳腺癌的象徵,但臨床需要的是牛藥

  雖說有“濫竽充數”的Iniparib失敗的黑歷史,不過在突破卵巢癌的難關後,PARP抑製劑們就重新回到了乳腺癌這片戰場,在晚期轉移性患者的單藥治療上,Olaparib和Talazoparib相繼取得了成功[2-3]。

  不過在乳腺癌當中,PARP抑製劑要抗擊的,往往是殺傷力最強的三陰性乳腺癌,這是BRCA1缺陷患者最常見的亞型,雖然單藥治療能夠成功,但療效有沒有最大化呢?後發製人,反倒可能在用藥方案上有更優化的選擇。

  這一點,PARP抑製劑的後起之秀Niraparib就可以證明。TOPACIO/KEYNOTE-162試驗的初步結果顯示,Niraparib配合Pembrozulimab(K藥),對三陰性乳腺癌患者治療的客觀緩解率達到29%,而且用藥不限於BRCA1/2基因缺陷的患者[4]。

  不同藥物的藥理特性差異對療效產生的影響,在抗擊乳腺癌的臨床探索中也有所體現,比如同樣是新輔助治療,Talazoparib和Veliparib就是一個成功,一個失敗[5],所以在乳腺癌的治療上,誰笑到最後,才笑得最好啊。

  當然,PARP抑製劑可不能只造福女性患者,也要性別平等一下嘛。

  男性健康的大敵,也不能放過

  可能很多人不知道,在歐美國家男性發病數最高的癌症並不是肺癌、肝癌這些BOSS級的大反派,而是前列腺癌。雖說從生存率上看,前列腺癌像是一種比較“溫順”的癌症,但任何癌症到了晚期,治療起來都相當棘手。

  而比起乳腺癌,PARP抑製劑在前列腺癌中施展拳腳的空間要更大一些,因為有接近1/4的患者存在DNA修復通路的基因缺陷[6],這比例可是乳腺癌患者的5倍啊。所以PARP抑製劑們的臨床探索,也同樣是爭先恐後。

在中國前列腺癌暫時還不多見,但發病率遲早會對標西方國家的
在中國前列腺癌暫時還不多見,但發病率遲早會對標西方國家的

  從一系列II期臨床試驗的數據來看,對於存在BRCA1/2突變的晚期前列腺癌患者,PARP抑製劑的客觀緩解率最低都有40%[7],高的甚至接近90%[8]!不過由於試驗大多是幾十人的小規模性質,這些數據還得經受進一步的檢驗。

  前列腺癌的治療近年來也有很多創新,比如雄激素拮抗、靶向雄激素受體(ART)、放射性抗癌藥物、免疫治療等等,Niraparib、Olaparib都已經開展了聯合治療相關的臨床探索[9-12],抗擊前列腺癌,同樣沒必要孤軍奮戰。

  不過前列腺癌和乳腺癌,畢竟是五年生存率超過90%的癌症,那些生存率不足20%甚至是個位數的癌症患者,更需要PARP抑製劑的強勢增援。

  “打的就是精銳”

  優秀的抗癌藥,當然不能只挑“軟柿子”去捏。PARP抑製劑的攻擊目標既然在許多癌症中普遍存在,那就一個一個到臨床中去驗證療效吧。

  這種探索過程中自然會有坎坷,比如Olaparib聯合化療治療亞洲胃癌患者的III期試驗就以失敗告終[13],不過,同源重組缺陷在胃腸道腫瘤中本就少見[14],不對患者做篩選就直接就讓PARP抑製劑出動,確實有些急於求成。

消化道腫瘤可能不太適合PARP抑製劑們發揮,因為同源重組缺陷比較少
消化道腫瘤可能不太適合PARP抑製劑們發揮,因為同源重組缺陷比較少

  (圖片來源:NPCR.org)

  選對了患者,PARP抑製劑的實力才能體現出來。就在不久前,Olaparib作為一線化療後的維持用藥,治療攜帶BRCA胚系突變胰腺癌患者的III期臨床試驗成功[15],標誌著人類抗擊“癌中之王”的戰鬥,終於跨進了靶向治療時代。

  其他PARP抑製劑也不甘寂寞,比如Rucaparib也取得了對胰腺癌治療的初步突破,而Niraparib則是向同樣以治療難預後差聞名的小細胞肺癌發起了衝擊,開始III期臨床試驗。這一系列挑戰強手的壯舉,真是非常讓人期待啊。

  本職工作,可以攜手做

  一系列向其它癌症的進軍,並不意味著PARP抑製劑們在主戰場——卵巢癌上會原地踏步,在優化療效和用藥方案上,你追我趕的PARP抑製劑們還有著很大的提高空間,這也是為了患者的獲益最大化著想嘛。

  優化最常用的策略之一,就是強強聯手。已經有大量的科研證據顯示,PARP抑製劑和其他藥物聯合使用能夠互相增效,比如與PD-1抑製劑一起使用時,PARP抑製劑就能製造出更多的新抗原,從而讓免疫治療發威[5]。

和免疫治療的強強聯手,是很多專家對PARP抑製劑頗為期待的
和免疫治療的強強聯手,是很多專家對PARP抑製劑頗為期待的

  從臨床試驗來看,這種增效性是能從紙面落到現實的,比如TOPACIO試驗中,Niraparib+Pembrolizumab的聯合方案對鉑類藥物化療不敏感的卵巢癌患者,治療達到了25%的客觀緩解率,可以說是1+1>2了[16]。

  而同樣以適用範圍廣著稱的抗血管生成類藥物,和PARP抑製劑聯合起來用在卵巢癌上的效果也不差,在II期臨床試驗中實現了無進展生存期的翻倍[17],這可能和抗血管生成藥加重了癌細胞的同源重組缺陷程度有關。

  聯合方案的不斷進步,也許終有一天,會幫助PARP抑製劑摘下最終“聖盃”——卵巢癌的一線治療吧。但居安思危,PARP抑製劑的前行真的就一帆風順嗎?

  前路寬廣,信馬由韁

  有一句話這麼說,“毀掉一個人,只要讓他一直做最擅長的事就可以了”,在舒適區里原地踏步,可不是一種前景無限的抗癌藥該做的事,更何況還有許多的問題,等待著PARP抑製劑們去解決。

  比如老生常談的“挑患者問題”,從原理上講,癌細胞修復DNA損傷的同源重組途徑,在BRCA之外還有很多發揮作用的蛋白,它們出現突變,也同樣可能導致癌細胞被合成致死[5]。

這張圖應該能幫助理清PARP、HRD、BRCA的概念
這張圖應該能幫助理清PARP、HRD、BRCA的概念

  因此在臨床上,許多並不攜帶BRCA基因缺陷的患者,也能從PARP抑製劑治療中獲益,但要把這些患者精確地摘出來,還得醫學界對“合成致死”治療認識更進一步,找到合適的生物標記物才行。

  而治療耐藥性、生化標記物、聯合方案等一系列新興抗癌藥發展過程中要遭遇的問題,PARP抑製劑也不能免俗[5],不過隨著科研探索和臨床試驗的不斷推進,相信這些問題最後都會轉化成它們前進的動力。

  海闊任魚躍,天高憑鳥飛,PARP抑製劑的生涯才剛剛起步,也許我們真的有幸見證,下一種抗癌路上的傳奇。

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