電場“引爆”癌細胞?這個黑科技背後原理究竟是什麼?
2019年04月18日08:41

  來源:奇點網

  今年2月份的最後一天,我偶然看到一個叫Optune的非侵入性電場抗癌設備在香港獲批。

  非侵入性電場抗癌?奇點糕還真是第一次聽說。

  強烈的好奇心驅使我去研究了一下Optune電場抗癌的原理。

  就在那一瞬間,當特定頻率的治療電場施加到正在分裂的癌細胞周圍時,我耳邊立馬回想起了《星際迷航3:超越星辰》中的配樂Sabotage。

  尤其是那1分52秒開始的那一聲“Why~~~”。

  不過我當時想喊出來的卻是“Wa~~~”;此時此刻,“Why~~~”這一聲呼喊,無論如何都應該留給癌細胞

▲ 施加電場之後,癌細胞紛紛破裂,場面與《星際迷航3:超越星辰》一樣刺激!
▲ 施加電場之後,癌細胞紛紛破裂,場面與《星際迷航3:超越星辰》一樣刺激!

  那麼,電場“引爆”癌細胞這個酷炫的抗癌黑科技背後的原理究竟是什麼呢?

  且邊聽邊看奇點糕給你分析。

  變“廢”為寶

  事情還得從2000年說起。

  當時執教於以色列理工學院——一所享譽全球的理工類大學——的Yoram Palti博士,他想基於自己的專業知識,給癌症帶來新療法。

▲ Yoram Palti博士(novocure.com)
▲ Yoram Palti博士(novocure.com)

  不過,Palti博士是一名生物物理和電生理學專家,這在當時怎麼看都與抗癌扯不上關係。好在他對電和生命的理解高於常人。

  實際上,細胞是由基本的帶電粒子組成的,在生命活動中發揮作用的很多大分子都是帶電的,而且細胞的電活動在很多生理過程中也發揮了重要的作用[1],那麼,理論上癌細胞肯定會受到電場的影響。

  至於究竟哪種電場干預才會導致癌細胞死亡,而不傷害正常細胞,就是Palti博士需要做的研究。

▲ 癌細胞分裂現場直播(先變圓,然後一分為二)
▲ 癌細胞分裂現場直播(先變圓,然後一分為二)

  查閱大量文獻資料之後,Palti博士發現,交變電場可以對活組織產生廣泛的影響。

  那些頻率低於1kHz的電場是低頻電場,只能幹擾干擾細胞膜表面粒子運動[2]。它的使用場景,我們都很熟悉了,可以用於刺激神經、肌肉和心臟[3,4],甚至還可以刺激骨骼生長並加速骨折癒合[5]。

  而那些頻率在10MHz以上的高頻電場,生理作用就完全變了。它的刺激效果幾乎消失了,取而代之的是熱效應[6]。這個頻段也有一些應用,例如射頻消融這種侵入性的腫瘤療法[7]等。

▲ 這個圖就是為了好看(nature.com)
▲ 這個圖就是為了好看(nature.com)

  最尷尬的就數頻率在10kHz到1MHz之間的中頻電場了,它們既不能激活神經和肌肉,也不足以在低強度下產生足夠的熱能。所以很長一段時間里,科學家們都覺得中頻電場很廢,對細胞來說沒什麼有意義的生物學效應[6]。

  不過Palti博士沒有因此就放過了沒人愛的中頻電場。

  他仔細研究了中頻電場的過往研究,發現中頻電場能影響到細胞內部粒子的排列,而且細胞在電場中還會旋轉[8-10]。

  這些現象吸引了他們的注意。

  於是,Palti博士在自家車庫里開始了自己的研究。

▲ Palti博士研究的中頻電場的位置(onclive.com)
▲ Palti博士研究的中頻電場的位置(onclive.com)

  2004年五一,Palti博士的研究成果成功發表在著名期刊《癌症研究》上 [11]。首次證實極低強度(<2V/cm)的中頻電場(100-300kHZ),可以擾亂癌細胞的有絲分裂,進而抑製癌細胞的增殖,在小鼠模型上也表現出了良好的抑製腫瘤生長效果。

  他們把這種療法稱為腫瘤電場治療(Tumor Treating Fields,TTFields)。這種療法不僅無創,而且沒有任何顯著的副作用。

  電場“引爆”癌細胞

  寫到此處,本奇點糕就不再賣關子了。

  現在Palti博士已經知道,中頻電場主要通過兩種方式“引爆”癌細胞。

  第一種,在癌細胞分裂的中期,電場影響紡錘體微管的形成,導致染色體分離異常,使癌細胞無法分裂直至凋亡;第二種,在癌細胞分裂末期,電場將電荷推向分裂細胞頸部,破壞癌細胞結構,最終導致細胞死亡[12]。

  我們先來看第一種。

  首先請大家和我一起看看細胞。

▲ 中間“X”狀的是染色體,橢圓的是線粒體, 兩頭放射狀的是拖動染色體的紡錘絲
▲ 中間“X”狀的是染色體,橢圓的是線粒體, 兩頭放射狀的是拖動染色體的紡錘絲

  細胞中間的“X”狀的物質就是染色體,我們的遺傳信息都存在裡面,細胞在分裂的時候,首先會把染色體複製一份出來,然後染色體會在紡錘絲的牽引下,均勻地分成兩份,分別從細胞中間往兩極移動。緊接著,細胞從中間凹陷,一個細胞就變成兩個了。

  如果牽引染色體的紡錘絲被破壞,染色體就不能均勻的分配給兩個細胞,就導致癌細胞分裂出的兩個子細胞出現“內亂”,最終崩潰而亡。

▲ 看右上角的那個癌細胞,它正在分裂
▲ 看右上角的那個癌細胞,它正在分裂

  好,知道了這些之後,我們來看看電場對紡錘絲形成的影響。

  紡錘絲是由微管蛋白組成的。

▲ 歡快的微管蛋白
▲ 歡快的微管蛋白

  由於微管蛋白是有極性的,所以正常情況下,每個微管蛋白都可以根據自身的結構和極性,自動組裝成紡錘絲。

▲ 微管蛋白正在自動組裝成紡錘絲
▲ 微管蛋白正在自動組裝成紡錘絲

  當我們把Palti博士開發的TTFields施加到分裂中的細胞身上之後,微管蛋白就立馬調整自己的方向,保持和電場線平齊。

▲ 施加電場之後,微管蛋白迅速調整角度,讓極性與電場保持平齊
▲ 施加電場之後,微管蛋白迅速調整角度,讓極性與電場保持平齊

  由於TTFields是頻率為100-300kHZ交變電場。就意味著TTFields的電場方向在一秒鍾之內要變換幾十萬次。這個速度讓微管蛋白徹底傻眼,呆在原地不動,紡錘絲就不能形成了。

▲ TTFields的交變電場讓微管蛋白呆若木雞
▲ TTFields的交變電場讓微管蛋白呆若木雞
▲ TTFields導致微管蛋白停止組裝成紡錘絲
▲ TTFields導致微管蛋白停止組裝成紡錘絲

  在這種情況下,攜帶遺傳信息的染色體的分配肯定亂成一團糟,最終兩個子細胞只能走向滅亡。

▲ 紡錘絲消散,癌細胞“Boom”,死了
▲ 紡錘絲消散,癌細胞“Boom”,死了

  我們再來看看癌細胞的第二種死法。

  這第二種死法啊,是癌細胞分裂末期向內凹陷的時候,在兩個子癌細胞之間形成了“卵裂溝”。這種特殊的細胞結構,會引發交變電場線聚集在凹陷處形成一個非均勻交變電場。

▲ 細胞分裂凹陷,導致電場線彎曲彙聚
▲ 細胞分裂凹陷,導致電場線彎曲彙聚

  這種非均勻的交變電場,會導致細胞內的帶電的細胞器一股腦地湧向凹陷處,使卵裂溝壓力升高。細胞分裂被迫中斷,沒能完成分裂的癌細胞也就會起泡、破裂,最終含恨而死。

▲ 電場線的彙集,導致已經分離的細胞器和染色體重新聚集在凹陷處,癌細胞分裂被阻斷
▲ 電場線的彙集,導致已經分離的細胞器和染色體重新聚集在凹陷處,癌細胞分裂被阻斷
▲ 分裂不能完成,癌細胞起泡、破裂,死~
▲ 分裂不能完成,癌細胞起泡、破裂,死~

  以上就是在TTFields交變電場的作用下,癌細胞的死法。

  可能有讀者會問了,這難道不會傷害健康的細胞麼?

  實際上,癌症之所以厲害,主要在於癌細胞的無限增殖和侵襲能力。相較於正常成人體細胞而言,癌細胞的增殖速度要快非常非常多。而成人的很多類型的體細胞甚至都失去了分裂增殖的能力,例如神經細胞。

  此外,TTFields對正常的產生影響的頻率也與癌細胞差異較大。

▲ 不同的細胞類型對應不同頻率的交變電場
▲ 不同的細胞類型對應不同頻率的交變電場

  正是這種差異讓TTFields幾乎不損害正常體細胞。這也是它副作用小的原因。

  另外,雖然奇點糕把上面的機製拆解的很簡單,其實治療設備和治療的過程都沒那麼簡單。

  ▲ 電場“引爆”癌細胞現場直播 (這張圖是前面那張現場直播動圖的續集,  在TTFields的作用下分裂出來的兩個癌細胞,沒多久就自行死亡了)
  ▲ 電場“引爆”癌細胞現場直播 (這張圖是前面那張現場直播動圖的續集, 在TTFields的作用下分裂出來的兩個癌細胞,沒多久就自行死亡了)

  Optune是非侵入性便攜式設備,負責提供交變電場。僅有這個硬件是不夠的,為了精準的治療,達到更好的治療效果,Optune還有個配套的NovoTAL系統。

  NovoTAL是一種軟件程式,可根據頭部大小和腫瘤位置優化患者的換能器陣列的佈局。二者結合,才保證了TTFields的療效。

  無與倫比的第四種抗癌新技術

  至於TTFields的治療效果,從2017年發表在頂級醫學期刊JAMA上的文章中可見一斑。中位無進展生存期從4個月提高到了6.7個月;而中位總生存期從16個月,提高到了20.9個月,五年生存率,也從5%提高到了13%[13]。

  還有研究表明,Optune穿戴時間越長效果越好:每天使用時間超過22小時的患者,中位生存期延長到了25個月,五年生存接近30%[14]。

▲ 治療過程示意圖
▲ 治療過程示意圖

  實際上,由於TTFields的療效優異,早在2011年就被FDA以最為嚴格的醫療器械“上市前審批(PMA,premarket approval)”標準,批準用於複發性惡性腦膠質瘤治療。與免疫治療同一時間閃亮登場。

  2013年,NCCN指南首次將電場治療納入。2015年,TTFields又被FDA批準用於22歲以上的新診斷的惡性膠質母細胞瘤治療。到2018年, 最新NCCN指南,甚至將電場治療提升為惡性膠質母細胞瘤治療的1類推薦。

  就連我國的《腦膠質瘤診療規範(2018年版)》中[15],也明確推薦:“目前研究顯示電場治療安全且有效,推薦用於新發GBM(1級證據)和複發高級別腦膠質瘤的治療(2級證據)。”

▲ TTFields的發展曆程(nature.com)
▲ TTFields的發展曆程(nature.com)

  其實,從2004年和2007年的研究論文就可以看出,TTFields是可以影響多種癌細胞增殖的。因此,它在其他癌種中潛在的使用價值也非常大。

  目前,TTFields正在包括胸膜間皮瘤,卵巢癌,非小細胞肺癌和胰腺癌在內的多種大腦外的實體腫瘤中開展臨床研究[16]。胰腺癌和非小細胞肺癌的臨床研究已經進入到III期階段。

  在可以預見的未來,TTFields有望與免疫治療一樣在更多的癌種中開疆拓土。

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