體細胞複製猴技術的十年:從追趕到領跑
2019年04月09日09:21

  來源:中國科學報

  2018年1月,兩隻複製小猴“中中”和“華華”登上國際期刊《細胞》,成了舉世矚目的大明星。這是世界首例非人靈長類動物的體細胞複製。

  它們的誕生意味著以體細胞複製猴為實驗動物模型的時代就此開啟。

  一年後,“中中”“華華”又有了5個“兄弟”。它們作為世界首例生物節律紊亂的體細胞複製猴模型出現在我國頂級期刊《國家科學評論》上,再次成為焦點。

  “這一成果意味著中國正式開啟了批量、標準化創建疾病複製猴模型的新時代,對加快新藥研發等有重要意義。”中科院神經科學研究所(以下簡稱神經所)所長、中科院院士蒲慕明說。

  用蒲慕明的話說,這樣重大的科研成果,其實是靠一支“精銳小團隊”攻關出來的。

  塞翁失馬

  “中中”和“華華”的誕生凝聚了神經所蘇州靈長類研究平台整個研究團隊的精力和神經所的多年支援,起名字的過程卻很迅速。

  為確保複製猴成果是國際首例,在兩隻小猴順利成長數日後,團隊負責人孫強和主要成員劉真仍不敢鬆懈,忙著處理數據、準備投稿。趕文章間隙他們向蒲慕明請教,給這兩隻小猴起什麼名字好?

  “要不你們一人起一個,叫‘強強’和‘真真’?”蒲慕明看了看二人,孫強和劉真連連搖頭。蒲慕明又想了一下,說道:“‘中中’和‘華華’如何?”眾人齊聲說好。

  “儘管確定名字只用了幾分鍾,但後來想想,中華複興的夢想在大家心裡已經藏了很久。”神經所黨委書記王燕總結道。

  而就在兩隻小猴出生的前幾個月,體細胞複製猴團隊的成員剛遇上研究生涯中“最大的一次打擊”。

  為確保研究成功,研究團隊嚐試用猴卵丘細胞和猴胎兒成纖維細胞兩種不同的體細胞做複製。

  2017年夏天,利用猴卵丘細胞進行複製的一組有兩隻胎兒發育超過130天,通過剖腹產手術出生但未能存活。

  離成功僅一步之遙,幾名團隊成員心情無法平複,到太湖邊上轉了一圈,逼著自己調整心態。

  幾個月後,利用猴胎兒成纖維細胞進行複製的一組中,有兩隻母猴正常懷孕超過140天並順利誕下胎兒,這才有了前文給兩隻小猴起名的一幕。

  神經所蘇州靈長類研究平台誕生於2009年。剛建成的那幾年並不順利,曾經曆過幾乎沒有研究產出、幾個人照看幾百隻猴子的艱難情況,甚至還有抗洪搶險的時候,所做的研究也面臨著激烈的同行競爭。

  2012年,蒲慕明一錘定音,給研究平台定了一個新目標:開展非人靈長類體細胞核移植研究。

  “這在當時是我們這一領域尚未解決的一大難題。”團隊成員之一、神經所研究員劉真告訴《中國科學報》。

  厚積薄發

  複製需要把受體的卵細胞核取出,注入到異體體細胞核中。猴子作為靈長類動物,其細胞核更精細、更複雜,複製起來也更困難,長期以來都不被看好。

  團隊研究產出不盡如人意,為何還要接下這塊吃力不討好的“硬骨頭”?這其實是神經所布下的一盤“大棋”。

  蒲慕明曾直言,發一篇頂級學術期刊文章不算重大科技突破。

  真正的重大突破應該是在原有領域中獲得里程碑式的成果,或是開啟創新的科研領域。“關鍵是能組織團隊攻關,而不只是自由探索。體細胞複製猴這個小團隊,就是一個攻關的例子。”

  要做世界第一併非易事。決定開展複製猴研究後,團隊成員更沉心靜氣,拿出多年積累下的真本事,一點點“蠶食”複製難題。

  孫強曾在雲南西雙版納的山上待了將近4年研究試管猴,積累了寶貴經驗。

  劉真為訓練自己的顯微鏡操作水平,曾一天6小時都坐在顯微鏡前,用小鼠胚胎做細胞去核的操作訓練。

  大量練習後,劉真取卵注核的操作能精確到秒,顯微鏡的機械臂彷彿他自己的雙手一般,一小時取50多個小鼠卵細胞如行雲流水。

  平台實驗獸醫主管王燕,練就了一身辨認猴子的本事:根據尾巴長短、體型、毛色、鬍鬚,甚至眼睛大小分清每隻猴子。

  每每進入猴房,猴群不但不躲開,反而會乖乖等她抓起尾巴檢查,有些還會主動靠過來。

  複製動物常常會難產,平台獸醫主管陸勇為在值班時保持清醒,堅持每30分鍾發一條QQ到工作群,確保自己能監控到懷孕母猴的細微變化。

  “科研人員要有緊迫感。”蒲慕明表示,體細胞複製的難題“就是在緊迫感的環境下做出來的”。

  因為團隊成員的這股拚勁兒,原本計劃於2020年攻破的體細胞複製猴難題在2017年底就見到了勝利曙光。

  強則興

  蘇州靈長類研究平台建成至今,團隊從不到10名成員發展到如今的20餘人、1000多隻猴子,一直堅守的團隊成員逐漸成長起來。

  這支團隊也獲得了2018中國科學院年度團隊榮譽稱號。

  2009年,結束在西雙版納山上的“修行”後,孫強在距上海兩小時車程的西山島上紮下了根。

  為確保研究儘早開展,孫強以最快的速度選址、招人、租場地,讓實驗平台初具雛形;為節約啟動資金,這裏的日常交通工具就是電瓶車,實驗室最早只有100多平方米;為盡快鍛鍊新人熟悉實驗操作,他們甚至直接在辦公室里養起了老鼠。

  “我們想用較少的資源儘可能多地做事。”孫強說。

  劉真剛到神經所時,還是孫強的一名碩士生,如今這名“土生土長”的博士沒有選擇出國,而是成為平台的一名課題組組長,開始獨立做一些研究項目。

  “神經所這個大平台的支援是一切的基礎。”劉真告訴《中國科學報》,“我們只要踏踏實實做好手頭的事情,這是很幸運的。”

  10年間,王燕見證了整個平台的從無到有,從當年不曾踏出雲南的小女生,變成了複製猴輔助生殖實驗領域的“牛人”——她的一台腹腔鏡微創取卵移植手術可控製在20至30分鍾內,一天最高手術紀錄是11台,更不用說她多年來與猴子打交道積累下的經驗。

  對整個團隊來說,掌握非人靈長類體細胞複製技術只是開始。

  作為平台負責人,孫強表示,接下來的日子更要“耐住寂寞”。 “從猴子身上能找到的答案有很多,不是一兩項實驗就能完成的。現在的技術也有很多地方需要完善優化。”

  “我們未來還有更大的攻堅問題,包括怎樣使用複製猴技術建立有用的疾病模型,怎樣真正用在人類疾病治療上。”蒲慕明表示。

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