聞到烤肉味才知自己被燙傷,罕見突變讓她自帶止痛藥
2019年04月03日08:27

  來源:科研圈

  Jo Cameron 從小就沒有痛覺,也從不感到焦慮。科學家發現 Jo 身上攜帶著新的基因突變,使得她體內的一種內源性大麻素水平達到普通人的兩倍——這有點像吸了大麻的狀態。這個發現將推動我們對疼痛機製的理解,幫助找到應對疼痛的新方法。

圖片來源: Mark Pinder/The Guardian
圖片來源: Mark Pinder/The Guardian

  活了 71 年,Jo Cameron 從來不知道疼痛是什麼感覺:她生孩子的時候沒有用麻醉劑,“感覺就跟撓癢癢似的”;患上嚴重的關節疾病也只是感到走路不方便。而且她從來沒有焦慮或恐慌的體驗。

  像 Jo 這樣的人,大約每一百萬人中才會出現不到一例。最近,研究人員對 Jo 的基因進行測序,發現了全新的關鍵基因突變。這將幫助我們理解疼痛與焦慮之間的關聯,或許還能催生新的止痛藥物。

  無痛人生

  Jo 來自號稱“英國最北端城市”的因弗內斯(Inverness)。直到 65 歲,她才意識到自己的與眾不同。此前,她的髖關節出現了問題,走起來一跛一跛的,但因為她一直不覺得疼,醫生們也都沒當回事。這種情況持續了三四年,當她最終接受 X 光檢查的時候,她的髖關節損傷已經十分嚴重,醫生趕緊給她安排手術。

  接下來,醫生發現她的手指已經因為關節炎彎曲變形,又為她進行了雙側大多角骨切除術(trapeziectomy)。外科醫生說這種手術“疼得跟上刑一樣”,病人在手術後一般會要求追加止痛藥,而 Jo 仍然不喊疼。

  這一切終於引起了麻醉醫生 Devjit Srivastava 的注意。經過仔細詢問,Jo 想起了更多不同尋常的經曆:生孩子的過程“就跟撓癢似的”,她不明白為什麼別人都覺得分娩很痛苦;八歲的時候她摔斷了左手手腕,沒有告訴任何人,幾天后手臂的骨骼開始癒合,長成了一個奇怪的角度;她還經常被割傷和燙傷,但她說傷口似乎總能很快恢復。

  更奇特的是,Jo 也從來沒有體驗過焦慮和恐慌。兩年前,一輛麵包車撞上了 Jo 的車,車子衝出路面,翻倒在溝渠里。年輕的麵包車司機嚇得全身發抖,Jo 卻從車里爬出來,上前安慰他。

  雙倍的大麻素

  倫敦大學學院(UCL)的研究團隊對 Jo 及其家人的 DNA 進行測序,最終將關鍵鎖定在FAAH 基因上。

  FAAH 基因編碼的酶能夠分解一種內源性大麻素——花生四烯酸乙醇胺(anandamide,AEA)。顧名思義,這種物質與大麻的活性成分相似,能夠給人帶來放鬆的感受,並且與疼痛感知、情緒和記憶密切相關。

  具體而言,Jo 身上攜帶著兩個突變。一個突變會抑製 FAAH 基因的活動,它在人群中比較常見;另一個突變是一大段 DNA 的缺失。經過深入分析,科學家發現缺失的部分中有一小段屬於一個新發現的假基因(pseudogene),它被命名為 FAAH-OUT。假基因是與正常基因相似、但不能編碼蛋白質的 DNA 片段,曾經被認為是在基因組進化過程中形成的無功能性產物。研究團隊猜測,FAAH-OUT 很可能編碼了一段很長的非編碼 RNA(即不產生蛋白質的 RNA),從而對 FAAH 基因起到調控作用。

  這兩個突變共同作用,使得 Jo 身上的 FAAH 基因徹底失活。沒有了分解它的酶,Jo 體內的內源性大麻素 AEA 不斷累積,在血液中的水平達到普通人群的兩倍。這也解釋了為什麼 Jo 的焦慮水平如此之低。事實上,在壓力和抑鬱測試中,Jo 都得到了最低分——0 分。(不過研究團隊指出,在他們接觸過的其他相似病例身上並沒有觀察到這種焦慮感的缺失。)

大麻中包含的多種活性物質統稱大麻素,它們的醫療用途是當下熱門的研究方向。| 圖片來源:Pixabay
大麻中包含的多種活性物質統稱大麻素,它們的醫療用途是當下熱門的研究方向。| 圖片來源:Pixabay

  研究團隊認為,Jo 可能是從父親那裡遺傳了這樣的突變。她的父親生前幾乎從來不吃止痛藥,而她的母親和女兒都有著正常的痛覺;她的兒子也對疼痛不太敏感,經常被熱飲料或食物燙傷嘴巴,但情況沒有她那麼極端。

  這份病例報告最近發表在《英國麻醉學期刊》(British Journal of Anaesthesia)上(論文鏈接)。論文共同通訊作者 James Cox 表示,考慮到 Jo 一直沒意識到自己和身邊的人如此不同,就這樣生活了六十多年,也許還有更多的病例沒有被發現。

  神秘的痛覺

  在腦科學如此發達的今天,疼痛仍然是人類最為神秘的感覺之一。科學家仍然沒有找到所謂的“疼痛腦區”,因為疼痛會激活許多不同腦區的活動,包括感覺、情緒、認知、決策和腦幹等。

  在基礎的生理層面上,除了 Jo 這個獨特的病例,其他一些罕見疾病也能為我們帶來啟發:疼痛與其他生理功能息息相關。

  痛覺不敏感或完全缺失的人大約只占人群的不到百萬分之一,可能由不同的基因突變引起。這種情況大致可以分成兩類:一部分人是痛覺相關神經系統出現了整體的發育異常,另一部分人相關神經系統大部分完好,但是痛覺感受器無法工作。

  由於痛覺感受器無法工作引起的疾病被稱為先天性痛覺缺失(congenital insensitivity to pain),根據美國國立衛生研究院(NIH)的數據,目前有文獻記載的病例只有大約 20 個。這種疾病主要由 SCN9A 基因的突變引起,它編碼的蛋白是 Nav1.7 鈉離子通道的一個組成部分,而這種鈉離子通道存在於痛覺感受器和嗅覺神經元中。所以,先天性痛覺缺失患者大多完全喪失了嗅覺。還有研究顯示,那些保留了嗅覺的患者身上攜帶著另一個突變,他們同時還有出汗過多的症狀。

  由於相關神經系統異常引發的疾病要複雜一些。其中一類名為先天性無痛無汗症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis,CIPA),也是由基因突變引起。這些患者不光完全喪失了痛覺,對溫度也不敏感(包括溫度感知和調節體溫方面),許多人同時還有智力低下等症狀。

由於體溫調節能力受損,先天性無痛無汗症患者死於發燒或中暑的風險高於一般人群。| 圖片來源:Pixabay
由於體溫調節能力受損,先天性無痛無汗症患者死於發燒或中暑的風險高於一般人群。| 圖片來源:Pixabay

  而且,疼痛不完全是一種軀體感受,它還受到情緒的影響。有實驗表明,在社交中遭遇拒絕能夠激活與生理疼痛十分相似的大腦活動。許多人報告,在情緒悲傷的時候疼痛感也會變得更加強烈。而 Jo 的症狀揭示了疼痛和焦慮之間的關聯:能夠增加焦慮感的因素很可能也會加劇疼痛的感受。臨床醫生也發現,當傷情相似的時候,焦慮水平高的病人主觀感覺更疼。

  無痛的弊端

  Jo 坦言,自己確實有一種逍遙自在的心態,身體也很健康,但這個基因突變確實給她帶來了一些不便。痛覺首先是一種保護機製,因為沒有痛覺,Jo 常常無法及時發現自己受傷了。比如被燙傷的時候,她常常首先會聞到烤肉的味道,然後才會發現哪裡不對。還有許多痛覺不敏感的人和她一樣患上了嚴重的骨骼或關節疾病,因為他們無法及時發現早期症狀。

  Jo 可能還無法享受暢快吃辣的感覺。辣其實是一種痛覺,但是對 Jo 來說,那不過是一陣“令人愉悅的灼熱感”。在 BBC 發佈的一個視頻中,Jo 和丈夫、麻醉醫生一同挑戰蘇格蘭紅帽椒(Scotch bonnet),這是世界上最辣的辣椒之一。吃下辣椒後,兩個男人很快變得滿臉通紅,忍不住開始罵髒話,而 Jo 笑嗬嗬地看著他們。

“蘇格蘭紅帽椒挑戰”,左側為 Jo 的丈夫 Jim,右側為麻醉醫生 Devjit Srivastava。圖片來源:BBC
“蘇格蘭紅帽椒挑戰”,左側為 Jo 的丈夫 Jim,右側為麻醉醫生 Devjit Srivastava。圖片來源:BBC

  此外,或許是由於記憶與情緒的緊密關聯,Jo 長期以來十分健忘。她常常話說到一半就忘了下文,或者忘記把鑰匙放在哪裡。

  在止痛藥濫用問題日益嚴重的今天,像 Jo 這樣的病例對醫學界有著重要的意義。此前的FAAH 抑製藥物沒有通過臨床實驗,而這一次發現的 FAAH-OUT 為科學家指出了一個新的方向。James Cox 說:“我們能從她身上學到很多東西。一旦理解了這個新發現的基因如何運作,我們就能探索新的基因療法,模仿她身上的基因的工作機製。有數百萬人忍受著疼痛的折磨,我們非常需要新的止痛藥物。像 Jo 這樣的病人能讓我們對痛覺系統產生全新的理解。”

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