維生素B12能治療帕金森病?
2019年03月18日09:50

  來源:奇點網

  帕金森病是一種慢性中樞神經系統退行性疾病,主要影響運動系統,晚期還會出現癡呆、抑鬱問題,威脅著數百萬人的健康。

  同阿爾茨海默病一樣,帕金森病也是個藥物研發的一個大坑,目前也沒有有效的治癒手段。不過,與阿爾茨海默病這個耗費了數千億美元的天坑相比,帕金森病的藥物研發卻有峰迴路轉的一天……

  最近,西奈山伊坎醫學院的嶽振宇教授團隊發現,一種已經被批準的藥物腺苷基鈷銨(維生素B12,VB12)可能具有治療帕金森病的作用。他們證實,VB12能夠專一性地抑製在帕金森病中起著重要作用的LRRK2激酶,保護神經元,部分恢復期功能。

  而且,VB12是一種機製全新的LRRK2抑製劑,在專一性、抑製效率、突破血腦屏障的能力、進入細胞的方式以及副作用上都有不俗的優勢。結合帕金森病患者缺乏VB12的流行病學證據,相信這次的發現將為帕金森病的治療開闢新的道路。相關論文發表在著名學術期刊《細胞研究》上[1],論文的第一作者是Adam Schaffner博士。

嶽振宇教授(前排中)
嶽振宇教授(前排中)

  目前,人們對帕金森病的認識還不是很透徹。帕金森病患者的一個典型特徵是大腦特定區域的多巴胺能神經元丟失,多巴胺分泌大幅減少。現有的治療方法只能減輕症狀,卻不能阻止病情的發展[2]。

  後來,人們發現一個叫LRRK2的基因突變,會使得LRRK2蛋白激酶過度活躍,引發各種脅迫,具有嚴重的神經毒性,可能是引發帕金森病的重要原因。隨後又有研究發現,沒突變的正常LRRK2蛋白也在帕金森病的發生中起著重要作用。因此,抑製LRRK2蛋白是目前治療帕金森病的熱門方向[3]。

  由於LRRK2蛋白是一個激酶,需要ATP來發揮作用,所以當前抑製劑主流是阻止ATP與LRRK2蛋白結合。但之前的LRRK2抑製劑普遍存在一些問題,如特異性不足、無法通過血腦屏障、有一定毒性等[4]。

突變使LRRK2被過度激活,引發細胞毒性
突變使LRRK2被過度激活,引發細胞毒性

  面對這種局面,嶽振宇教授團隊也在積極尋求解決的辦法。

  他們從小鼠大腦組織中提純了LRRK2蛋白,在體外對2080種已被FDA批準的藥物,進行高通量篩選。從這些藥物中還真找到了優異的LRRK2抑製劑,而且還是大家很熟悉的VB12(商品名叫腺苷基鈷銨,AdoCbl)。

  在人類細胞中,VB12對LRRK2激酶的抑製同樣有效,抑製效率很高。而且,無論是突變體形式還是野生型形式的LRRK2蛋白,都會被VB12抑製。

  隨後,他們還發現VB12抑製LRRK2激酶的機製,與之前的抑製劑都不一樣。VB12會直接結合到LRRK2激酶上,阻礙其與底物發生作用。並且還能改變LRRK2激酶的構象,阻止其變成二聚體,而二聚體形式被認為與激酶活性關。這個全新機製的發現,也為我們未來開發新的抑製劑藥物,提供了更多的選擇。

  當然,重點是要看VB12對受到突變的LRRK2激酶毒害的神經細胞,是否具有保護作用。

  研究人員分別在線蟲和果蠅模型中都證實,VB12能降低LRRK2蛋白的活性,拯救多巴胺能神經元的衰退表型。而且行為學實驗也證實,這些動物的病症被減緩。

  隨後,他們構建了LRRK2突變的帕金森病小鼠模型,檢測VB12對哺乳動物的治療效果。發現VB12能抑製神經元的凋亡,並且濃度越高,效果越好。進一步檢測還發現,VB12能挽救受損神經元分泌多巴胺的能力。

  而且,VB12對靶標蛋白的選擇很專一,在各個動物中都沒有發現會引起明顯的副作用。以上結果都表明,VB12是一個非常有潛力的治療帕金森病的藥物。

VB12能阻止LRRK2突變引起的細胞凋亡
VB12能阻止LRRK2突變引起的細胞凋亡

  不僅如此,之前就有研究發現,人體中VB12的缺乏與帕金森病息息相關。

  VB12在人體中發揮著重要的生理功能,缺乏VB12會導致多種神經系統疾病,而帕金森病患者常出現VB12水平低的現象[5,6]。最近的一項研究還表明,低水平的VB12與帕金森病更嚴重的預後有關[7]。我們還報導過腸道微生物失調與帕金森病有關,而VB12的吸收需要腸道微生物的幫助。

  VB12作為人體的必需物質,本身就具有穿透血腦屏障的能力,而且細胞上就有VB12的跨膜轉運通道,它能無阻地進入細胞。這些證據都表明,VB12對治療帕金森病具有巨大的潛力。

  目前,由於各種各樣問題的存在,針對LRRK2激酶的抑製劑還沒有能夠進入臨床應用的。VB12這個優秀LRRK2抑製劑的發現,將為帕金森病患者帶來新的希望。

  當然,最終還是要看臨床試驗的結果。

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