流浪癌細胞為何喜歡肝?
2019年03月08日09:03

  來源:奇點網

  俗話說“心肝寶貝”,肝臟對於人體的重要性不言而喻。而這麼重要的一個肝臟,卻常常成為腫瘤轉移的目標。

  為什麼受傷的總是肝?這裡面自然有人體解剖結構方面的原因,不過肝臟本身的組織特性也絕對難辭其咎。

  近日,賓夕法尼亞大學的Jae Lee和Gregory Beatty等研究發現,胰腺癌細胞在早期,就會脅迫周圍組織分泌IL-6,改造肝臟微環境,增加其中髓系細胞數量,並引起細胞外基質沉積,便於癌細胞轉移。相關研究發表在Nature上[1]。

  腫瘤轉移,尤其是肝轉移這樣的遠處臟器轉移,一直是腫瘤造成死亡的重要原因[2]。而不同種類的腫瘤也有著不同的轉移模式,像乳腺癌,就經常轉移到骨、肺、肝和腦,而肺腺癌則偏愛腦、骨、腎上腺和肝。

  在各種轉移瘤中,肝和肺可以說是最常躺槍的兩個器官了。它們倆,一個經右心接受全身的靜脈血和淋巴,一個經門靜脈接受消化道的血,都是進入血液循環的腫瘤細胞所要經過的第一個毛細血管網。這也就誕生了腫瘤轉移的血流動力學假說[3]。

腫瘤細胞(紅色)卡在毛細血管網中
腫瘤細胞(紅色)卡在毛細血管網中

  不過血流動力學假說並不能解決所有的問題,比如Stephen Paget在對735例乳腺癌患者的屍檢中,發現其中32.8%的患者有肝轉移,卻只有2.3%的患者有脾轉移[4],血流動力學假說完全解釋不了為何脾轉移如此之少。為此,Paget提出了種子-土壤假說。

  種子-土壤假說把轉移的癌細胞比作種子,而把靶器官中的各種細胞、基質比作土壤,只有合適的種子遇到了合適的土壤,才能生根發芽,長成腫瘤轉移灶[5]。

  在各種腫瘤中,胰腺癌最偏愛肝臟,85%的胰腺癌會轉移到肝臟,74%只轉移到肝[6]。肝臟緣何如此受胰腺癌偏愛,Jae Lee和Gregory Beatty等展開了研究。

  研究人員使用KRAS和TRP53突變的自發性胰腺癌小鼠,對比了16周齡以上,已長出胰腺癌的小鼠,和8~10周齡,還處於癌前病變階段的小鼠的肝組織,發現那些已經長成胰腺癌的小鼠肝臟中,髓系細胞的數量增加了,還出現了細胞外基質纖連蛋白和I型膠原的表達沉積增加。

  髓系細胞增加和細胞外基質的沉積可都是胰腺癌為轉移所做的準備[7]。接下來,研究人員又把帶標記胰腺癌細胞注入了這兩組小鼠體內。那些本就有胰腺癌的小鼠肝臟中,帶螢光的腫瘤負擔足足是對照組的3倍,數量更多,體積更大,長得還更快。

本就有胰腺癌的小鼠新增的腫瘤負擔更大
本就有胰腺癌的小鼠新增的腫瘤負擔更大

  通過對肝細胞mRNA的測序,研究人員在兩組小鼠中找出了275個存在表達差異的蛋白,其中差異最大的要數IL-6–JAK–STAT3相關的蛋白了。進一步對STAT3激活情況的分析表明,本就有胰腺癌的小鼠中,80~90%的肝細胞中的STAT3都被磷酸化激活了,而對照組只有2%。

  到底是什麼激活了這些STAT3?研究人員把目光轉向了它上遊的IL-6。研究人員發現,在敲除了IL-6的小鼠中,胰腺的原發瘤沒有受到影響,不過肝臟中,STAT3的激活減弱了,髓系細胞趨化因子血清澱粉樣蛋白(SAA)的表達下降了,髓系細胞和細胞外基質的積累也都減少了,更重要的是,肝臟對轉移瘤的接受能力下降了。而封鎖住IL-6的受體也產生了相似的效果。

  進一步研究發現,這些改造肝臟微環境的IL-6並不是胰腺癌細胞產生的,當然也不是肝細胞產生的,而是胰腺癌細胞脅迫周圍正常的宿主細胞產生的。

胰腺癌脅迫周圍正常細胞分泌IL-6
胰腺癌脅迫周圍正常細胞分泌IL-6

  為了進一步確定肝細胞中STAT3在促進肝轉移中的作用,研究人員特異性敲除了小鼠肝細胞中的STAT3。敲除STAT3同樣沒有影響胰腺的原發瘤,卻降低了肝臟接受腫瘤轉移的能力,阻止了肝臟SAA的生產。而敲除SAA也同樣在不影響原發瘤的情況下,減少了肝臟中的轉移瘤。

較高的血SAA水平與預後不良相關
較高的血SAA水平與預後不良相關

  而在人類胰腺癌患者中,研究人員調查發現,血液中的SAA水平與小鼠一樣,也增加了,而且高水平的SAA與預後不良相關。在7位胰腺癌肝轉移患者中的5人里,研究人員也確實發現了肝細胞中SAA和STAT3的過表達。

  此外,在非小細胞肺癌肝轉移患者和結腸癌患者中,研究人員也分別發現了循環SAA水平的增加和肝細胞中SAA過表達。或許胰腺癌這一改造肝臟微環境,促進轉移的機製,在其它腫瘤中也存在。

  或許在將來,我們可以通過靶向肝細胞中的IL-6–JAK–STAT3通路,來阻止腫瘤肝轉移這一癌症死亡的主要原因。

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