又一國產PD-1抗癌藥價公佈 不到進口藥價一半
2019年03月05日20:03

  又一國產PD-1抗癌藥價公佈,不到進口藥價一半!境外患者會組隊來代購嗎?

  作者: 盧杉

  來源:21新健康

來源:21新健康(Healthnews21)原創作品
來源:21新健康(Healthnews21)原創作品

  作者:盧杉

  編輯:李欣夷

  製圖:鄧居軒

  圖片來源:視覺中國

  3月5日,第二家國產PD-1抑製劑公佈了價格:信達生物的PD-1信迪利單抗注射液在中國地區的售價為7838元/100mg,是進口產品“K”藥(帕博利珠單抗)同等規格的四折左右,也低於同規格的“O”藥價格。

信達同時推出了“3+2”積分項目。援助後,患者每個月的治療費用約為1.39萬,年治療費用為16.7萬左右。

  所謂PD-1/L1抑製劑,其所屬的腫瘤免疫治療是近年來學術研究、藥物開發和市場投資的熱點,是繼手術治療、放射治療和化療之後的第四大腫瘤治療方法。它主要通過克服患者體內的免疫抑製,重新激活患者自身免疫細胞來殺傷腫瘤。

  已上市的藥物中,以“O”藥和“K”藥為主流。

  2月26日,國內第一個上市的PD-1抑製劑君實生物旗下“拓益”在北京開出首張處方,在全國51座城市銷售。其定價為7200元/240mg(支)。

國內的新藥研發起步較晚,但在不到十年的時間內在多個領域如PD-1、CAR-T大大縮小了與國際一流水平的差距。隨著國內創新藥環境的改變,抗癌藥物的價格以實打實、肉眼可見的方式在下降。

創新藥為王、新興市場拉動業績,是近年來跨國製藥巨頭們最常關注的領域,一年一度翻財報、拚誰家藥賣得最好的時候,這也是常提及的幾個關鍵詞。

截至3月19日,基本所有的製藥巨頭都發佈了2018年財報。據21新健康不完全統計,十餘家製藥巨頭總營收超過了5000億美元。

  營收“一哥”依舊是輝瑞,2018年全年銷售額536億美元,增長2%;第二名諾華營收也進入了500億美元俱樂部。但總體來說,各家營收、淨利潤、研發投入都增長平緩,基本告別了兩位數高速增長時代。

前十名中,營收增長超過兩位數的強生(製藥業務)和艾伯維,都是靠著創新重磅藥物的強勢拉動。

高藥價背後是高昂的研發投入和高失敗率,2018年研發投入超過100億美元的有三家,羅氏、強生和艾伯維。在德勤最近發佈的《2019全球生命科學展望報告》中,生物製藥公司的研發回報率再一次刷出了新低:2018年,12家大型藥企的藥物研發創新回報跌至九年來的最低水平,僅1.9%,這個數字在2010年是10.1%。

預計全球醫藥研發支出將從2018年的4.1%復合年增長率降至2019年的3.1%。2019年製藥和生物技術公司的研發費用預計為1770億美元,而2018年約為1710億美元。

單品銷售上,全球都在等著看艾伯維的修美樂(Humira)何時邁入200億美元的門檻。這個製藥史上最賣座的藥已經連續第七年奪冠,蟬聯2018年全球“藥王”,營收199.36億美元,約合人民幣1334億,給艾伯維貢獻了60.9%的收入。

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  引擎:新興市場

  在過去幾年中,大型製藥企業都遭遇了不同程度的專利懸崖,2018年7月,強生集團新任CFO Joe Wolk表示,因此“在大約15個月內損失了近30億美元的收入”。

一方面,製藥巨頭們由此越來越依賴創新重磅藥物的上市來拉動業績,都在尋找下一個重磅炸彈,便宜的中小型生物醫藥公司在市場上更容易獲得青睞,根據德勤的研究,小型、專業的生物製藥公司的研發回報率預計為9.3%,表現遠遠優於大公司。加上2018年醫藥股票市場的波動和下跌,2019年大型藥企們更需要高績效的藥品銷售表現。

另一方面,相較於成熟市場的增長緩慢甚至停滯、下滑,新興市場給藥企們帶來了更多的信心。不斷改革的醫保和支付政策;聞風而來的投資和研發管線層出不窮;監管機構似乎也在不斷告訴市場:你們負責創新,我們正朝著更加開放和多元的方向邁進。

  

如亞太和非洲拉動了強生的業績增長,其國際營收增長18%,遠高於國內銷售8.4%;阿斯利康總營收220.9億美元(-2%),但中國區業務營收37.95億美元(+28%)。

另一個放量的典型代表是諾和諾德的明星降糖藥利拉魯肽,在2017年通過與國家醫保局降價談判的方式,降價46%進入了國家醫保目錄,銷售增幅明顯,納入醫保後的銷量增長抵消了價格下滑的影響,帶動總體銷售額的增長。2018年銷售收入增長73%,營收5.21億丹麥克朗,約5.34億人民幣。

抗感染領域的巨頭吉利德科學2018年營收221.27億美元,同比下滑15.2%。隨著越來越多的丙肝患者在歐美市場被治癒,丙肝業務的下降符合預期。HIV產品上升為吉利德第一大業務,營收146.27億美元(+12.4%),貢獻了總營收的近70%。2018年吉利德研發投入50.18億美元,占收入比重22.7%,相比2017年增長34.4%。

而相對於全球業務的下滑,吉利德中國區還處在高速增長期。“中國市場在財務目標上是超額完成任務的。2018年總共有約超過7000名丙肝患者接受了我們的創新藥物治療。”吉利德科學全球副總裁及中國區總經理羅永慶在接受21新健康採訪時表示:“在過去15個月裡,我們在中國獲批了6個新藥。商業團隊上,去年只有一百多個人。”隨著新產品的陸續上市,吉利德正在擴大商業團隊的規模。

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  創新為王

  跨國藥企中,從集團業務看,2018年強生集團的全球銷售總額最高,為816億美元,同比增長6.7%,其中製藥營收407億美元(+12.4%)、醫療器械270億美元、消費業務營收139億美元。

單看製藥業務的營收,輝瑞依舊是全球老大,2018年其成熟藥品業務營收下降3%,但創新藥物增長了10%。

包括乳腺癌藥物Ibrance(+32%)在美國以外的營收大幅增長;抗凝血藥物Eliquis(+31%)、類風濕性關節炎藥物Xeljanz(+37%)、英夫利昔單抗(+53%)、舒巴坦(+30%)等拉動,沛兒13疫苗(Prevenar 13)在新興市場有13%的增長,主要驅動因素是2017年第二季度在中國市場獲批。

第二名的諾華在2018年進行了一系列架構調整的交易,包括向GSK出售保健品業務,剝離眼科業務Alcon等。

全年總營收519億美元,主要得益於銀屑病新藥Cosentyx在多個地區獲批了多個適應症,銷售額28億美元(+36%);諾欣妥銷售額10億美元(+102%)。另外,腫瘤藥物銷售額同比增長9%,包括Lutathera(4億美元)、Promacta(12億美元,+35%)以及Tafinlar + Mekinist(12億美元,+ 31%)。

其中創新藥占比更加吃重,歐洲市場收入123億美元(+8%),美國市場119億美元(+9%),新興市場86億美元(+10%),其雙位數增長主要是由中國市場帶動。共328億美元,占比63%。

第三名是來自瑞士的另一巨頭羅氏集團,2018年總營收568億瑞士法郎,同比增長7%,其中製藥業務440億瑞士法郎,診斷業務129億瑞士法郎。

製藥的最高營收依舊由三大乳腺癌藥物曲妥珠單抗(69.82億瑞士法郎)、貝伐珠單抗(68.49)、帕妥珠單抗(27.73億),以及利妥昔單抗(67.52億)推動。此外,多發性硬化症藥物Ocrevus(+172%)、Tecentriq(+59%)、Alecensa(+76%)增幅明顯。

2018年,默沙東有一款大出風頭的明星產品九價宮頸癌疫苗,在中國以火箭速度過審上市。由於在中國的獲批和持續的市場需求,Gardasil/Gardasil 9在2018年增幅36%,營收31.51億美元。也有觀點認為,只賣了這麼多是因為產能跟不上,畢竟九價疫苗在國內還是常年斷貨狀態。

最吸引眼球的當屬“藥王”,由於太好賣了,全球有多家藥企先後跟艾伯維打起了專利攻防戰。

  根據EvaluatePharma《2019 Preview》預測數據,2019年全球藥品銷售前三甲分別是修美樂(209.7億美元)、來那度胺(109.4億美元)以及超越依那西普和Opdivo的Keytruda(91.7億美元)。

雖然預計修美樂在今年可能終於要跨過200億美元大關,但由於單價高昂和獲批的適應症較少,中國市場的營收份額非常小。

修美樂(阿達木單抗注射液)是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單複製抗體,2002年在美國獲批上市。作為免疫類藥物,目前修美樂在全球獲批的適應症多達14個,在超過96個國家或地區銷售。

2018年一半的諾貝爾化學獎頒給了兩位教授George P. Smith和Sir Gregory P. Winter。1985年,喬治史密斯開發了一種優雅的方法作為噬菌體展示,噬菌體作為一種病毒、感染細菌,可用於進化新蛋白質。Gregory Winter使用噬菌體展示進行定向抗體的進化,目的是產生新的藥品。

而第一個基於這種方法研發出的藥物就是大名鼎鼎的阿達木單抗adalimumab,即修美樂,於2002年獲得批準並用於類風濕性關節炎、銀屑病(牛皮癬)和炎症性腸炎疾病。從那時起,噬菌體展示產生了可以中和毒素的抗體,抵抗自身免疫疾病和治癒轉移性癌症。

修美樂於2010年在中國上市。2017年6月,修美樂在中國獲批了新的適應症銀屑病,俗稱牛皮癬。修美樂銀屑病適應症的上市,成為中國首個用於治療成年中重度慢性斑塊型銀屑病的全人源抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單複製抗體。全球有大約1.25億名銀屑病患者,中國約有624萬。

加上此次上市的銀屑病,目前只有三個適應症在華獲批,包括2010年獲批類風濕關節炎適應症,2013年獲批強直性脊柱炎適應症。

修美樂雖在各地上市的價格不一,但單支價格幾乎都在7600元以上,以兩週一劑的用量來看,患者每年需近20萬元費用。

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  免疫藥物搶蛋糕

2017年是全球免疫療法大放異彩的一年。相繼見證了兩個CAR-T癌症免疫療法獲批上市;自Yervoy獲批治療黑色素瘤上市後,以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑製劑藥物,在不同的癌症研究和治療領域頻獲突破。

目前,腫瘤免疫治療研究熱點主要集中在抗程序性死亡-1(PD-1)受體等免疫檢查點抑製劑上。已上市的藥物中,最具有代表性的是“O”藥和“K”藥。

2018年,默沙東的明星產品Keytruda營收71.71億美元,增長高達88%,反超了BMS旗下Opdivo的67.35億美元(+36%)。

  且這兩個重磅免疫藥物之爭遠未結束,特別是在中國市場,隨著本土PD-1藥物在2019年的組團上市,價格和市場爭奪將更有看頭。

在最近幾年里,得益於國家藥監局在藥品註冊方面的改革,科學家們的回國和大量資金的不斷進入,改變了創新藥研發的生態,同時也改變了國際新藥進中國的定價機製,倒逼國際新藥大幅降價以贏得中國市場,典型案例為PD-1代表藥物Opdivo和Keytruda都以將近美國一半的價格進入了中國,定價幾乎全球最低。

參考美國的O藥和K藥價格,21新健康查詢美國藥物定價網站GoodRx的數據,每支Opdivo(100mg/10ml)定價為2612.28美元,約合人民幣17696.9元;3瓶Keytruda 50mg的價格為6710.52美元,約合人民幣45460.4元。

參考其他國家和地區的O藥定價,香港地區為:40mg/4ml:約9000港幣(約為7809元人民幣);100mg/10ml:18000港幣左右(約為15618元人民幣);印度價格約為100mg/10ml:155000盧比(約為15017元人民幣);日本為100mg/ 278000日元(約合人民幣16640元),基本與美國售價持平。

K藥在國內獲批規格為100mg,定價17918元;O藥國內零售價為40mg/10ml:4591元,100mg/10ml:9260元。

這樣看來,君實和信達的價格都低於進口藥,不知道國外患者會不會來國內進行“跨境代購”。

而市場最關心的莫過於各家對於PD-1的定價,到底會不會打價格戰?

國內待上市的PD-1產品超過10個,包括百濟神州、信達生物、恒瑞醫藥等,市場都在等著看各家如何定價來瓜分這一市場。這可能既是“價格戰”,也是適應症、產能之爭。

“這實際上說明了很重要的一個問題,中國的創新帶給他們壓力,是非常真實的而不僅是虛擬的壓力。”百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱在接受21新健康採訪時表示,“預計在今後的5到10年,國際上一定會有幾個重磅藥品是來自中國的創新藥。”

瑞銀證券醫療行業分析師林娜認為,PD-1在中國的價格很可能會延續下行趨勢,“市場競爭最終將演變為臨床試驗設計和實施的競賽。我們預計國產PD-1的初始售價在每年12萬元以上,納入醫保後將降至10萬元以下,最終穩定在7萬元左右。”

眼看著PD-1藥物就要進入“混戰”,大批後續的公司很難分到一杯羹。

一是因為高水平的重複投入。國內PD-1/L1、CAR-T的臨床試驗數量已經趕上了國際同行們,但臨床試驗的設計、數據、工藝以及能夠抓住上市的時機等都是藥物能夠成功的關鍵因素。

“國內很多企業的科學家都有海歸背景,從技術理念和開發上來說已經跟國外很接近,但從研發的嚴格性、分子調試和後期試驗可能還要加強。”一位醫療投資人對21新健康表示,“現在投資人已經越來越理性和謹慎,佈局PD-1、PD-L1的企業太多,如果不是有非常優秀的團隊和具有特色的創新,很難在目前的局面中有出眾的競爭優勢。”

“通常來說,第二個進入市場的藥物,會比第一進入市場的藥物在市場份額上有明顯的減少,第三個進入的又會進一步減少。裡面關鍵點在於藥是不是best-in-class。”百濟神州高級副總裁汪來表示,如百濟神州的BTK抑製劑在國際上預計會是第三個進入市場的,第二個進入市場的是阿斯利康的Acalabrutinib。“通常第二個和第三個進入的藥物所占市場份額大約是30%和10%,第一個可能會占到50%-60%。但即使是10%,帶來的價值也不小。”

“關鍵點在於產品的療效和安全性是不是比先進入市場的藥物更好。曆史上並不乏第三、第四進入市場的藥物最後變成龍頭老大,最典型的例子是輝瑞的立普妥,第四個進入市場但最終也做成了市場份額占比最高的藥。”吳曉濱也強調,“不像其他消費品,藥物是最容易國際化的。只要療效好,不管是什麼體製、意識形態,不管世界上什麼國家的患者都需要,所以製藥業應該是一個非常重要的、能夠國際化的產業。”

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  進醫保才是硬道理

  2018年,通過抗癌藥談判、仿製藥一致性評價、帶量採購和對輔助用藥/中藥注射劑的嚴格管控等政策,中國的藥物市場結構進一步向創新方向調整。

中國市場成為各大藥企增長引擎的趨勢越發明顯,強勢利好新藥研發及上市,跨國藥企對中國市場的傾斜度也越來越高。

抗腫瘤藥物、抗感染藥物以及罕見病藥物都是未來政策利好的方向。

  林娜此前對21新健康表示,“隨著審批速度加快,多個品種在等待審批或臨床試驗階段中,保險支付範圍的擴大將帶來顯著影響,預計未來創新藥將會快速增長。而且創新藥納入醫保之後放量完全可以抵得過價格下降,創新藥是未來3-5年非常好的方向。”

  如何採用多元、創新的準入方式是眾多跨國藥企在中國市場最大的挑戰之一。即如何獲批、如何進院、如何進醫保、如何找到患者提高藥物可及性等等。

從類別上看,腫瘤藥仍是2018年中國獲批新藥中占比最高的,其次是感染類疾病和呼吸疾病。

跨國藥企中,默沙東、吉利德、勃林格殷格翰均有多款新藥上市,獲益良多。以吉利德為例,目前吉利德在中國上市了七個藥品,去年10月25日,丙通沙®入選《國家基本藥物目錄(2018年版)》,成為其中唯一一個口服直接抗病毒丙肝藥品。目前,索華迪現在以不同的方式在浙江、天津、安徽、成都等地進入了醫保。

同時,其他的配套政策也在不斷給創新藥騰空間,以降價換量進入醫保的藥物,銷量增長可以帶動總體銷售額增長。

“一個藥品具有巨大的臨床價值,就已經占到商業成功的70%。下一步就是準入,無論是進院,還是DTP,或是醫保準入,都需要我們積極地用創新的方案來尋找機會。”羅永慶表示:“吉利德非常期待可以參加國家級的準入談判,把創新藥納入醫保報銷範圍。我們的產品在中國的定價,遠遠低於歐美市場,甚至周邊地區,由於中國的患者很多,我認為通過以價換量的方式,是可以在中國實現商業價值和社會價值的雙重成功。”

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