中國團隊首次描繪出早期肝細胞癌蛋白圖譜
2019年03月01日10:38

  來源:奇點網

  肝癌是一種非常凶險的癌症,在所有癌症中死亡率排第三。

  肝癌對中國人的威脅又尤為巨大,全球每年一半以上的肝癌新發和死亡病例,都發生在中國[1]。

  而對於肝癌的研究,尤其是對於肆虐東亞的乙型肝炎病毒導致的肝癌的研究,中國科學家必須義無反顧地挑在肩上。

  去年八月,我們曾報導中國科學家在肝癌早診中取得突破。今天,國家蛋白質科學中心的賀福初院士、錢小紅教授和複旦大學的樊嘉院士,組成的聯合團隊,又在肝細胞癌(占到肝癌的90%)的治療中取得重大進展!

  他們通過蛋白組學的方法,對110名肝細胞癌患者的肝癌組織和正常肝組織進行分析,鑒定出一個在肝癌的發生和轉移中,發揮了關鍵作用的蛋白SOAT1。將SOAT1用已有的藥物抑製後,肝細胞癌組織的生長便受到了極大的抑製。而且,這個靶點還被發現具有治療多種癌症的潛力(如胃癌、腎癌、前列腺等)。相關研究發表在頂級學術期刊《自然》上[2]。

左:賀福初  中:錢小紅  右:樊嘉
左:賀福初 中:錢小紅 右:樊嘉

  大家都知道,癌症越早發現越容易治療,而患者存活的時間也能更長。可即便如此,在肝癌早期進行過手術治療的患者,5年生存率也只有50%-70%[3]。對於很多預後很差的早期肝細胞癌患者,迫切需要找到新的輔助治療方法。

  癌症實際上是一種基因病。細胞基因突變以及表達模式的改變,導致了細胞信號通路的改變,進而促成了癌症的發生。因此,尋找並靶向癌細胞特異的信號通路,是過去癌症研究的主流。由此催生了癌症的靶向治療,並促進了免疫治療的出現。

  以往的研究大多集中在基因組和轉錄組層面,但實際上蛋白質才是生命活動的主要承擔者,DNA和RNA層面並不能展現癌細胞的全貌。因此,直接比較癌細胞和正常細胞蛋白組的變化,更能反映真實的情況。

  而建成不久的國家蛋白質科學中心,在蛋白組學研究中擁有無與倫比的優勢。

  他們選擇了110名早期肝細胞癌患者的腫瘤切除組織,及相應的正常肝臟組織。運用質譜的方法檢測了這些組織的蛋白組。最終鑒定出了9252種蛋白,其中包括5847種磷酸化蛋白及其上的27651個磷酸化位點。隨後還對這些組織進行了基因組和轉錄組測序。

  通過比較患者的臨床特徵和蛋白組數據,研究人員將早期肝癌患者分為三類:S-I,S-II 和 S-III。我們前面提到過,早期肝細胞癌患者手術治療後,很大一部分仍然無法活超過5年。而這些不幸患者主要就是S-III型,占到了所有患者的30%。

  相比S-I和S-II患者,S-III患者複發率更高,存活時間更短。而這次研究的一個主要目的,就是要幫助這些S-III患者,找到新的治療方法。

S-III患者手術後,預後也極差
S-III患者手術後,預後也極差

  研究人員對S-III患者的蛋白組學進行分析,希望能找到肝細胞癌的弱點。通過分析,發現S-III患者的腫瘤組織,與S-I,S-II相比,在蛋白水平上確實有很多不一樣的特徵,與預後更差相關的分子信號更加強烈,很多腫瘤相關的蛋白水平也更高,而這些蛋白中很多是已知的藥物靶點。

  尤其是一個叫SOAT1的蛋白表現最為突出,在所有更差預後的風險因子中排第一。

  而這個SOAT1蛋白所參與的過程大家很熟悉,就是以心血管疾病中的首惡—膽固醇為底物,催化形成膽固醇脂。前面我們介紹過,降膽固醇藥物——他汀具有預防肝癌的功能,抑製膽固醇合成通路便能防癌。有意思的是,2016年中國科學家還發現,SOAT1的抑製劑類藥物阿伐麥布(一種降脂藥),可以助力免疫治療[4]。

  而且,比較肝癌組織和正常肝臟組織,發現肝癌組織中SOAT1蛋白的含量明顯更高。此外,檢測244名肝癌患者,發現他們SOAT1基因的表達也被明顯上調。

  這一切跡象都表明,SOAT1蛋白很可能在肝細胞癌中發揮了不光彩的作用。

  為了證實SOAT1蛋白在肝細胞癌中的作用,研究人員將肝癌細胞中的SOAT1基因進行了敲除,發現癌細胞的增殖和遷移能力都受到了極大的抑製。而用SOAT1抑製劑阿伐麥布處理肝癌細胞,也得到了類似的結果。

  研究人員還觀察到,當SOAT1被敲除或抑製後,癌細胞膜上很多重要的膽固醇脂類受體便大大減少了,而這些受體對癌細胞的生長和遷移是非常重要的。(這個研究其實也闡明了部分他汀抗癌的機製)

敲除或抑製SOAT1後,多種膜受體受影響
敲除或抑製SOAT1後,多種膜受體受影響

  這些證據表明,SOAT1是通過促進膽固醇脂的合成,進而提高細胞上很多受體的數量,進而促進癌症的發生與轉移。這實際上與酪氨酸激酶突變致癌的作用類似。

  隨後,研究人員將人類肝細胞癌組織移植到小鼠上,然後用阿伐麥布進行處理,發現能明顯減少小鼠身上移植腫瘤的體積。這表明,SOAT1確實是一個治療肝細胞癌的潛力靶點。

阿伐麥布減小腫瘤體積
阿伐麥布減小腫瘤體積

  事實上,研究人員發現SOAT1不僅在肝癌中作惡,在其他腫瘤隊列中檢測還發現,SOAT1基因的高表達與甲狀腺癌、頭頸癌、胃癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌的不良預後都有關。

  綜上所述,這些結果強烈顯示,SOAT1可能被廣泛用作多種腫瘤的預後生物標誌物和治療靶點。

  因此,這個研究的發現可能具有普適性,或將有助於更多類型腫瘤的治療。

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