輝瑞170年簡史:帶給人類的不止偉哥和可口可樂
2019年02月24日08:51

  有著170年曆史的輝瑞(Pfizer),是全球處方藥銷售規模最大的藥企。輝瑞堪稱現代製藥行業的縮影:堅定地投入藥物研究,憂心忡忡地開啟多樣化業務,用併購來彌補階段性的科研短板,“做大做強”獲得更多收入來支撐研發。

  但是現在,整個製藥行業都開始面對一個新難題:德勤2018年12月的研究顯示,2010年以來,生物製藥公司的研發回報率節節下滑,2018年頭部12家藥企的回報率降低到只有1.9%。

  研發回報率有可能還會進一步下滑,依賴專利保護期的過往商業模式,越來越難撐起龐大的成本。臨床研究的不確定性一直存在,也是這個行業有別於其他領域的特殊之處,但它不是今天藥企研發困境的主要原因。

  參照小型藥企近年來的成功經驗,藥企似乎已經不再適合以“規模”為重。提高規模對研發的貢獻已經不太明顯,反而帶來更多的維護壓力;更專業化、規模更小的公司,生產率卻比大公司更加高效。

  70年前,輝瑞做出了由自己銷售土黴素的重要決定,坐上了藥企界的頭把交椅。現在,“做大規模”這一傳統理念已經越來越難維繫,輝瑞,全球最大的藥企,現在需要帶領製藥行業,進行一次重要的轉身。

  19世紀:起步

  1849年,只有二十幾歲的Charles Pfizer和Charles Erhart這兩名德裔美國移民,創立了輝瑞。

  Charles Pfizer和Charles Erhart互為表兄弟,他們從Charles Pfizer的父親那裡借來了2500美元。輝瑞最開始坐落在紐約布魯克林區的一幢雙層紅磚房中。

  Charles Erhart(左)和Charles Pfizer,以及那座紅磚房,來源:輝瑞

  剛起步的輝瑞主要銷售高質量的化學品。當時的美國人飽受腸道寄生蟲之苦,而驅蟲藥山道年雖然藥效好,味道卻很苦。身為糖果商的Charles Erhart成功地改製了山道年,把它和杏仁太妃糖混合調製。新的山道年一炮走紅,輝瑞的發展軌跡就此確定。

  沒過多久,1861年,美國南北戰爭爆發。戰爭對藥品的需求不亞於軍火,輝瑞抓住了機會,向北軍提供酒石酸、碘、嗎啡和氯仿等產品(其中的一些藥物還被用於攝影,記錄南北戰爭場景)。1868年,輝瑞的營收比戰前翻了一倍,生產線也大幅擴張。

  1891年,Charles Erhart逝世;1906年,Charles Pfizer也離開人世。當時輝瑞的員工數約為200名。

  檸檬酸、維生素到青黴素

  輝瑞在19世紀雖然保持著穩步擴張,卻並沒有取得突破性的進展。拐點由發酵技術貢獻,它不但讓輝瑞順利量產對飲料行業至關重要的檸檬酸,還為輝瑞的抗生素生產打下了基石。

  輝瑞在布魯克林工廠中發酵生產檸檬酸,來源:輝瑞

  1880年,輝瑞已經是美國領先的檸檬酸製造者,當時可口可樂、百事可樂以及胡椒博士等新型飲料廣受歡迎,檸檬酸需求激增。但是當時輝瑞需要從意大利進口生產檸檬酸的原材料——酸橙。但是一戰爆發讓原料供應受到了重要限製。

  改變來自食品化學家James Currie。這名博士最開始希望通過發酵技術生產羅克福藍黴乾酪,但並沒有成功;他又開始研究發酵生產草酸,也沒有成功。不過,在研究生產草酸的過程中,一種副產品引起了他的注意:檸檬酸。

  James Currie帶著這項副產品的發現接洽了輝瑞。按他的說法,1917年,在與時任輝瑞董事會主席John Anderson會面時,John Anderson把他介紹給了另一名輝瑞高管,並稱“我想Currie博士有些有意思的東西”。

  James Currie,來源:美國化學學會

  James Currie帶著一名16歲的助手Jasper Kane進入了輝瑞,並在1919年發現了將糖轉化為檸檬酸(SUCIAC)的途徑。1919年到1920年,檸檬酸的價格從每磅1.25美元,降到了每磅20美分。檸檬酸產量飛躍式增長,生產也不再依賴檸檬等水果。這為日後飲料行業的崛起奠定了基礎。

  發酵生產檸檬酸的技術雖然沒有申請專利,但它是輝瑞的企業機密。檸檬酸很快成為輝瑞的主打產品,驅動了接下來十年間的增長。1929年,輝瑞幾乎壟斷了市面上所有的檸檬酸生產,規模高達1000萬磅。

  1936年,輝瑞推出了通過發酵技術生產的維生素C,並在1938將其擴展到維生素B2,戰後又生產出了B12。這些都是當時的新興化學品,輝瑞也因此成為了領先的維生素產品供應商。

  輝瑞在發酵技術上的豐富經驗,還讓這家公司獲得了青黴素生產的優勢。1928年,英國科學家弗萊明幸運地發現了青黴素。這是20世紀最重要的藥物,但由於分化提純困難,青黴素一直沒有得到重視。

  二戰期間,英國傷亡慘重,英國政府向美國求助,希望共同探索量產青黴素的方法。考慮到輝瑞此前量產檸檬酸的經驗,美英政府在1941年接洽了輝瑞,默沙東、和鉑以及施貴寶也參與到了青黴素的生產研究中。

  1944年,青黴素大規模量產順利實現,當時一天的產量往往能超過1943年全年的產量。輝瑞成為發酵生產青黴素的領頭羊,到1945年,輝瑞的青黴素產量已經超過了全世界產量一半。二戰期間,輝瑞向盟軍提供了大量青黴素,諾曼底戰役期間,盟軍攜帶的青黴素有90%來自輝瑞。

  二戰期間宣傳青黴素的雜誌插圖,來源網絡

  一個重要決定

  運用青黴素生產的經驗,輝瑞進一步生產出了其他抗生素。1949年,在嚐試了上萬種土壤樣本後,輝瑞的科學家們終於在美國中西部的土壤中發現了一種物質,能有效對抗多種致命細菌,這就是土黴素。

  當時輝瑞做出了一個重要決定。“我們自己來銷售土黴素,如果需要,那我們就進入製藥行業。”時任輝瑞總裁John Smith對自己的接班人John Mckeen這樣說到。這一決策面臨不小的風險,之前幫助輝瑞銷售產品的公司,都將成為輝瑞的競爭對手。

  不過最終的結果證明,這是一個成功的決策。土黴素讓輝瑞成功地“點土成金”。1950年,輝瑞的總銷量達到6000萬美元,土黴素用不到6個月的時間就拿到了FDA的許可,並在兩年里貢獻了42%的營收。

  土黴素是輝瑞獨立發現的第一個抗生素,也標誌著輝瑞從一開始的精細化學品公司,逐漸過渡為今天的製藥公司輝瑞。1953年,輝瑞的銷售團隊已經增長到了1300人。

  1954年四環素面世,手握兩種關鍵抗生素,輝瑞決定進軍歐洲。對於一個小型美國公司,海外擴張也是一個冒險舉動,但其他市場的吸引力堅定了輝瑞的擴張信念。1957年,輝瑞在英國的實驗室正式啟動,這個實驗室在後來的歲月裡為輝瑞貢獻了不少重要藥物,包括偉哥和降壓藥絡活喜(Norvasc,苯磺酸氨氯地平片)。

  1958年,輝瑞推出了自己的第一種非抗生素小分子藥物,用於治療糖尿病的特泌胰(Diabinese)。這一藥物半衰期較長,用藥也較為方便,推出後也獲得了商業成功。

  策略轉變

  1960年代是製藥企業掀起多元化潮流的年代。與其他藥企一樣,輝瑞擔憂自身作為一家製藥公司的前景,一邊持續推進藥物研發,另一邊開啟業務多元化,啟動了包括剃鬚膏,護手霜和化妝品等近30種非製藥業務。那是輝瑞曆史上產品最多元的時期,從藥品到香水,從石油到寵物產品,輝瑞的產品線上琳瑯滿目。

  多元化讓輝瑞達成了看似不可能的“5X5”目標,即到1965年,銷量達到5億美元。

  上世紀70年代輝瑞旗下的Skinny Dip香水,來源網絡

  長期來看,多元化帶來的增長還是對製藥企業的研發創新有重要意義的,當年多數的純藥企最終都被競爭者併購(除了默沙東)。不過,多元化帶來的另一個直接結果就是,到了1970年代,藥企的研發支出被顯著壓縮。

  輝瑞在這時候迎來了一名重要的掌門人。當時新上任的輝瑞CEO Edward Pratt強烈支持研發,而在他擔任輝瑞CEO的20年間,輝瑞正式從多元化的製造業公司,轉變成了一家基於研究的藥企。

  Edward Pratt把研發預算從銷量的5%,提高到了15-20%。70年代到90年代,輝瑞的營收從10億美元增長到70億美元,研發預算卻從1971年的800萬美元增長到1981年的1.79億美元,再增加到1991年的7.57億美元。

  得益於此,上世紀八九十年代,輝瑞的研究團隊極其富有成效。1982年,輝瑞推出消炎藥Feldene(吡羅普康),這是輝瑞第一個銷量達到10億美元的產品,也是當時全球銷量最高的處方消炎藥。1992年推出的降壓藥絡活喜,在1999年全球銷量超過30億美元。

  要論輝瑞的爆款,還要數20世紀末1998年面世的Viagra——無人不知的小藍片。20多年來,偉哥一直是輝瑞的穩定收入來源。偉哥的誕生也是一場意外——其有效成分西地那非,原本是為了心血管疾病而設計,緩解高血壓和心絞痛。

  “小藍片”因其外形得名,來源:視覺中國

  西地那非對擴張心血管的藥效不太明顯,輝瑞已經打算要放棄這一藥物了。但在1990年代的臨床試驗階段,意外地在男性試驗者身上發現了有趣的副作用。研究人員發現,臨床試驗者在領過試藥之後都不願意交出餘下的藥物。

  護士們發現,許多男性試驗者接受護士檢查時都趴著,一名細心的護士上報了這一點,稱男士們為勃起而尷尬。西地那非釋放一氧化氮、擴張血管的作用,反而對另一個部位更有效。 1998年3月27日,FDA批準偉哥上市,首個口服陽痿藥品聲名大噪。

  偉哥是當時上市後銷量增長最快的處方藥。1998年4月,超過20萬名醫生,為300萬患者開出了超過700萬張處方,涉及的偉哥產品高達5000萬片。1998年底,偉哥已經登陸了40個國家,當年輝瑞的營收達到232億美元。

  而就在偉哥之後,輝瑞也開始走上了與以往略有不同的一條運營之路——用併購來換得暢銷藥品。

  規模至上

  輝瑞很快進入了規模大於一切的狀態。2000年,輝瑞斥資900億美元買下了華納蘭伯特(Warner Lambert),這是當時規模最大的一筆收購之一。通過這筆交易,輝瑞把降脂藥立普妥(Lipitor)納入麾下,這是製藥界最暢銷的處方藥之一,也是醫藥史上第一個銷量突破百億美元的藥物。

  當時輝瑞股價卻因此不振,一部分批評觀點認為,輝瑞在立普妥的庇佑下,失去了研發的動力。事實上,這也是輝瑞缺乏重磅藥物產出後,選擇的發展路徑。尤其是21世紀初FDA批準的新藥數目急劇減少,大型藥企都不得不想辦法渡過難關。

  數據來源:FDA

  2003年,輝瑞以600億美元收購法瑪西亞(Pharmacia)。完成對法瑪西亞的收購後,輝瑞的市場份額上升到11%,比排在第二的葛蘭素史克高出50%(葛蘭素史克的市場份額只有7%)。2004年,輝瑞被納入道瓊斯工業平均指數。

  輝瑞看上的是法瑪西亞的關節炎藥物Celebrex,但是,Celebrex並沒有成為第二個立普妥。2004年,輝瑞宣佈高劑量使用Celebrex可能會增加心臟病和中風的風險。

  在這兩起大規模併購之後,時任輝瑞CEO仍然表示,併購不是輝瑞的主要策略,該公司希望通過投入研發和合作來實現增長。的確,輝瑞的研發投入仍然在跟隨營收擴張而迅速增長,2000年研發費用在營收中的占比上升到16.8%。但是大量的投入並沒有換來對等的回報,21世紀初輝瑞平均每項專利消耗的研發費用,遠高於默沙東、禮來等同行公司。

  2009年,輝瑞以680億美元收購惠氏,這鞏固了輝瑞的頭把交椅。偉哥的專利已經到期,輝瑞現在賣得最好的是最初由惠氏研製的肺炎疫苗Prevnar 13。這也是全世界最暢銷的疫苗,輝瑞在2009年收購惠氏後,將這一疫苗收入囊中。

  Prevnar 13的專利要到2026年才到期,輝瑞還有7年時間可以端穩這隻鐵飯碗。此前Prevnar 13的價格每年上漲5-8%,在2010到2017年間累計上漲了超過50%。

  進入21世紀的第二個十年,輝瑞仍在繼續著併購之路。但是,除了收購惠氏後的兩年以外,輝瑞近15年來的營收水平基本穩定在500億美元附近。——這也是整個製藥行業的真實寫照。

  數據來源:輝瑞

  2015年,輝瑞以170億美元收購了赫升瑞(Hospira),該公司主要業務為無菌注射仿製藥和生物仿製藥。在輝瑞已有的仿製藥基礎上,赫升瑞幫助擴大了輝瑞在仿製藥市場的份額。

  2016年8月,輝瑞擊敗眾多競標企業,以140億美元現金收購了美國抗癌藥生產商Medivation,一舉成就了輝瑞在腫瘤領域的領先地位。

  不過,輝瑞有兩筆更大規模的併購交易沒有如願以償:2014年希望以1180億美元收購阿斯利康,但被後者認為報價過低;2016年希望以1600億美元收購艾爾建(Allergan,肉毒杆菌生產商),最終因美國財政部抑製通過併購實現稅負倒置交易的規定而取消。

  走向未來:難以起舞的大象困境

  大象難以翩翩起舞,輝瑞亦不例外。偉哥橫空出世後,輝瑞的新藥研發再也沒有再現往日佳績,到了今天更是面臨尾大不掉的困境。這或許是輝瑞21世紀一心做大的原因之一——在研發遇到瓶頸時,只能通過併購來獲得相對優勢。

  在藥企看來,做大規模的邏輯是成立的:收入上升了,對應的研發開支也就隨之上升,公司也就因此有可能研發出更多新藥。在2018年的財富世界500強公司中,製藥公司只有11家,但它們的銷售規模優勢,遠遠高於身後的中小藥企。

  數據來源:《財富》雜誌

  15-20%的研發費用比例是製藥行業的普遍水平,但是,儘管大公司研發開支高企,他們每年獲批的新分子實體藥物(NME)數目,都是差不多的。在研發收效甚微的年代里,全球製藥行業在2010年出現了首次研發經費下調。

  輝瑞削減研發費用的幅度更加驚人,2013年,該公司研發費用/營收的比例下降到了不到13%。

  自那以後,儘管FDA批準的新藥數目重新開始上升,但得益的並不包括行業里的“大象”們。2010年以來,生物製藥公司的研發回報率節節下滑,2018年頭部12家藥企的回報率降低到只有1.9%。

  德勤的研究發現,更專業化、規模更小的公司要比大公司的表現更好,它們面對特定的目標客戶,需求明確,背負的研發成本也更低。而大公司有更多的基礎設施需要維護,反而面臨更大的“研發危機”,更需要找到提高效率的途徑。

  這也是整個製藥行業的困境:科研是這個行業的基礎,但是研發危機需要合理的商業模式來拯救。監管機構對新藥越來越謹慎,而目前的藥企普遍依賴專利保護期,研發遇上瓶頸,舊藥的專利不斷過期,新藥沒能及時補上,成本上升,行業前景進一步黯淡。

  藥企仍然有很多種可能的方法,來用好研發經費、提高生產率。例如實現實驗流程自動化來降低人力成本,引入深度學習技術幫助提高成功率,建設起類似於開源社區那樣的研發社區(這意味著爭取專利保護的模式將成為過去式)。或者分拆整個研發鏈條,把早期試水、中後期臨床試驗和銷售區分開來,成為一個個小而高效的組織,各司其職。

  今天的製藥行業仍然相當保守。做大規模的優勢已經不那麼明顯,甚至還在抑製更多的創新。隨著規模溢價越來越低,類似輝瑞這樣的“大象”們,有必要引領行業進行一次必要的“轉身”。

來源於華爾街見聞

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