起底瘧原蟲治癌療法:存疑的審查與背後的商業經
2019年02月21日07:29

  原標題:給病人打含瘧原蟲的血就能治癌?該療法在國外曾被稱為“暴行”

  來源:中國新聞週刊

  要警惕一種現象:“倫理傾銷”

(視頻截圖)陳小平在“SELF格致論道”論壇上介紹“瘧原蟲治癌療法”
(視頻截圖)陳小平在“SELF格致論道”論壇上介紹“瘧原蟲治癌療法”

  起底“瘧原蟲治癌療法”

  文/彭丹妮

  本文首發於總第888期《中國新聞週刊》

  2018年12月23日,在中科院計算所旗下“SELF格致論道”舉辦的公開論壇上,中科院廣州生物醫藥與健康研究所研究員陳小平發表了題為“瘧原蟲將成為抗癌生力軍”的演講,向公眾介紹了他的“瘧原蟲治癌療法”研究最新進展:“目前有近30例晚期癌症病人接受了瘧原蟲抗癌的治療,10例已經觀察了一年多,其中5例有效,2例可能已被治癒。”在他的描述中,治療過程易如反掌:“我們給這個病人打1毫升含有瘧原蟲的血,這個治療就完成了,就是打一針這麼簡單。”

  瘧原蟲能治療癌症的原因,陳小平在演講中作了一個連初中生都能聽懂的解釋:因為癌細胞分泌一系列信號,讓人類的免疫系統不工作;而瘧原蟲感染機體後,能喚醒免疫系統。同時,瘧原蟲還能抑製腫瘤血管生成,從而切斷其營養供應。

  癌症作為世紀難題,科研上的任何進展都牽動人心,更毋庸說陳小平直接提到了“治癒”二字。他的這番演講,於一個月後被中科院官方微博轉發,在春節期間立即吸引了眾多自媒體及部分主流媒體的傳播。但很快,來自同行與專業媒體的各種質疑聲鋪天蓋地而來。

  “瘧疾療法”前傳

  2017年9月,陳小平以傑出校友的身份回到母校廣東醫科大學作學術演講,在那時,他就不遺餘力地介紹他的瘧疾與癌症的關係這套學說。廣東醫科大學前身為湛江醫學院,陳小平於1977~1980年就讀於此。據該校官網介紹,學製分5年製本科與3年製專科兩種。後來,陳小平又在中山醫科大學取得了碩士與博士學位。

  2004年,中科院與廣東省、廣州市共建的廣州生物醫藥與健康研究院成立後,當時已是廣州市疾病預防控製中心愛滋病研究室主任的陳小平,成為該院第一批研究員並工作至今。

  進入該院後,陳小平便集中精力從事瘧原蟲生物學和免疫學研究,“包括瘧原蟲與腫瘤的相互作用、瘧原蟲與愛滋病毒的相互作用研究”。陳小平一直津津樂道於該研究靈感的來源:1985年,他讀研一時,從一幅瘧疾在全球範圍內的流行圖與一幅腫瘤死亡率的分佈圖受到啟發,“好像哪裡多瘧疾,哪裡腫瘤的死亡率就低。可能瘧原蟲感染對腫瘤有治療作用。”在演講視頻中,他將自己描繪成一名堅持理想不為外界所動的科學勇士,宣稱“我畢生的夢想與追求就是戰勝癌症,希望瘧原蟲免疫療法能夠推廣到全球”。

  然而,種種公開信息卻顯示,陳小平並非是第一個也不是唯一一個想到用瘧原蟲來治病的人,而該領域最有名的“先驅”、已經於2016年去世的亨利·海姆立克,與陳小平有著千絲萬縷的聯繫。

瘧原蟲療法“先驅”亨利·海姆立克
瘧原蟲療法“先驅”亨利·海姆立克
  

  海姆立克是一名美國外科醫生,因發明了“海姆立克急救法”,被稱為“挽救生命最多的外科醫生”,但在西方卻有大量負面報導。他的兒子彼特·海姆立克譴責其一生是“50年未曾被發現的到處行騙史”。

  彼特蒐集了大量資料與報導,起底自己父親這位“了不起的連環騙子”。其中,他特別提到,“我父親最怪異的事莫過於‘瘧疾療法’,一個宣稱通過感染瘧疾來治癒癌症、愛滋病和萊姆病的騙局。”

  利用引起瘧疾的瘧原蟲來治病也不是海姆立克的發明。1917年,奧地利醫生朱利葉斯·瓦格納-堯雷格發現,瘧原蟲感染引起的發燒能夠治療梅毒。瓦格納-堯雷格因此獲得了1927年的諾貝爾醫學獎。1940年代,青黴素發明後,梅毒的瘧原蟲療法便退出了曆史舞台。

  海姆立克卻在1980年代重新拾起了這種療法。據美國雜誌《新共和》2007年報導, 海姆立克的第一個目標就是癌症——儘管他毫無腫瘤學的背景。《華爾街日報》1982年第一次公開報導了海姆立克關於瘧疾抗癌的想法。美國疾控中心、食藥監局等均拒絕瘧原蟲療法,並與其他醫學專業人士及人權活動人士一起譴責其暴行。

  由於得不到支持,海姆立克曾於1987年前往墨西哥進行推廣,結果5個患者中,有4個接受治療不到一年便去世。海姆立克不但沒有放棄,卻轉而開始將瘧疾療法應用在萊姆病和愛滋病患者身上。這些治療都不成功,且繼續招致批評:療法被認為毫無科學依據,並有生命危險。

  海姆立克並未停止他大膽的試驗。據《荷李活記者報》等報導,他利用明星們的捐贈作為經費來源,開始在中國尋找合作夥伴,陳小平便是其中之一。《紐約時報》2003年的一篇報導指出,1993~1996年期間,海姆立克的瘧疾治療愛滋病項目在中國進行試驗,他與陳小平為首的幾位中國科研人員合作,在至少8位中國愛滋病人身上注射了含瘧原蟲的血液。其中有7人是來自雲南的毒販。事後,參與該項研究的多位美國研究人員受到美國監管機構的調查。這些研究被世界衛生組織稱為“殘忍的罪行”。

  陳小平與海姆立克的合作不僅於此。一篇於1999年發表在《浙江腫瘤》上的文章《瘧疾療法治療晚期腫瘤的初步報告》顯示,陳小平與海姆立克等人當時就已經進行了瘧疾治癌的臨床試驗,選擇了7例晚期癌症患者作為受試者。

  該研究是在美國Rippel基金的資助下進行的。Rippel基金會是海姆立克的一個長期資助者,由美國一位金融家於1953年成立。此外,陳小平1998年博士論文即為研究瘧原蟲與HIV的相互作用和關係,而亨利·海姆立克則出現在他的指導老師小組名單中。

  20年後,當陳小平在國內公開推介他的瘧原蟲療法時,卻隻字不提這位與他有過密切合作、在國際上聲名狼藉的先行者。一個在國外被業界頻頻批評和被媒體多次曝光的療法,在近30年後,依然在中國找到了生存空間。

  對此,浙江大學生命科學學院教授王立銘引用《經濟學人》於1月31日發表的一篇評論文章分析說,要警惕一種現象:“倫理傾銷”——那些更富裕、監管更嚴格國家的科學家,將本國不被允許的醫學研究搬到另一個可能較窮、監管較為鬆懈的國家去進行——已經成為相當普遍的現象。”

  瘧原蟲的各種研究互相矛盾

  《中國新聞週刊》通過檢索中國知網發現,國內關於瘧原蟲與癌症之間關係的研究極其有限;而國外醫學界在這方面已有較多高質量的研究成果,但陳小平的研究與已發表的文獻存在諸多相悖之處。

  陳小平對1955~2008年間全球56個國家中30種癌症死亡率和這些國家的瘧疾發病率進行了比較,結果發現,瘧疾發病率與全球癌症死亡率可能負相關。這一研究於2017年發表在《Infect Agent Cancer》期刊上。對此,王立銘分析說,整體而言,兩個趨勢之間的負相關性是非常微弱的。瘧疾發病率變成原來的2倍,癌症發病率只會降低10%左右。

  有學者直言,瘧原蟲與癌症二者之間並不存在直接關係,或關係很弱——更糟糕的是,目前學界研究發現,瘧疾被證實會增高某種癌症的發病率。

  丹麥哥本哈根大學免疫學與微生物學研究中心教授Ali Salanti以及溫哥華前列腺癌研究中心的Mads Daugaard等人對於瘧疾與癌症的關係作過研究。Ali Salanti接受《中國新聞週刊》採訪時表示,“我們並不是很熟悉陳小平所作的研究,但我可以說,癌症與瘧疾沒有關係,除了伯基特淋巴瘤——同時感染伊波拉病毒與瘧疾會促使腫瘤增大。除此之外,非洲關於瘧疾流行病學的數據並沒有顯示二者之間有明顯關聯。”

非洲關於瘧疾流行病學的數據,並沒有顯示瘧疾與癌症之間有明顯關聯
非洲關於瘧疾流行病學的數據,並沒有顯示瘧疾與癌症之間有明顯關聯
 

  過去50多年,醫學界已經發現瘧疾流行地區同時有伯基特淋巴瘤高發的情況,這是一種具有地方流行性的兒童期癌症,多發於非洲地區。2015年8月,美國洛克菲勒大學Davide Robbiani等學者在《Cell》上發表文章揭開了瘧疾致癌的機製:小鼠試驗表明,在長期對抗惡性瘧原蟲的過程中,B細胞DNA變得容易發生致癌突變。

  關於瘧原蟲治癌的原理,陳小平解釋說,瘧原蟲感染可以非常強烈地激活天然免疫細胞(NK細胞),這種細胞激活後可以殺滅一部分腫瘤細胞。當腫瘤細胞死亡後,它釋放的抗原跟瘧原蟲感染同時存在的情況下,激活了T細胞。“我們知道,T細胞是抗病原體和抗癌的主力軍,T細胞被激活,特別是腫瘤內部的T細胞被激活,可以非常有效地殺滅癌細胞。”

  而瘧原蟲作為毒性病原體,能否真的激活免疫系統,似乎也並不那麼理所當然。“一個由來已久的看法是,激活癌症患者的免疫系統在有些情況下能夠促使免疫系統去攻擊腫瘤。一些科研人員也成功地研製出使用病毒激活患者的免疫系統。”但Ali Salanti強調說,“瘧原蟲與病毒不同的是,它可以在人體內存活很長一段時間,這恰恰就因為它特別不擅長激活免疫系統。

  因此,我並不看好在人體身上注射(瘧原蟲)這個試驗可以實現(免疫系統)的激活。”霍普金斯醫學院腫瘤系的一位遺傳學博士也撰文指出,諸多研究文獻已經表明,瘧原蟲感染甚至會抑製免疫系統。

  該療法的另一個生物學機製,陳小平聲稱,是瘧原蟲激活了免疫細胞的同時,還可以抑製腫瘤血管生成,從而切斷營養供應,“餓死腫瘤細胞”。具體而言,瘧原蟲可以通過下調VEGF(血管內皮生長因子)的受體蛋白VEGFR-2,來阻斷血管生成的信號通路。該研究成果於2017年發表在雜誌《Oncogenesis》 上。

  顯微鏡下的瘧原蟲。陳小平的瘧原蟲治癌原理中有諸多問題需要解答,比如並未比較各種毒性不同的瘧原蟲是不是同樣有效等等。

  然而,日本東京大學醫學部研究人員2010年發表的研究結論則與之相反:惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲感染導致人體的VEGF和VEGFR-2上調。

  研究除了在理論模型上招致許多批評,多位業內專家並不認同陳小平對其臨床試驗結果的闡釋方式,認為這不僅是不科學的,甚至會誤導公眾。在腫瘤的臨床治療中,一般只有症狀完全緩解、並持續五年的病例,才能稱為臨床治癒。

  “從網上公佈的臨床結果來看,並沒有證據表明這種治療方式產生的效果超過現有的其他治療方法。事實上,如果用嚴格的現代腫瘤治療療效評價標準來衡量,網上公佈的現有10位病人接受一年治療的結果,並不能證明這是一種有效的療法。”美國耶魯大學腫瘤中心免疫學主任、PD-1免疫療法理論的重要貢獻者陳列平在接受《中國新聞週刊》採訪時表示。

  此外,一個不容忽略的科學事實是,多篇文獻提示,抗瘧藥物對癌症治療有效。例如,賓夕法尼亞大學研究人員2017年在《Cancer Discovery》上發表的文獻就指出,一種叫做DQ661的藥物能夠有效靶向PPT1這個酶分子,同時阻斷調節癌細胞生長的mTOR和細胞自噬,而DQ661實際上是抗瘧藥物氯喹的二聚體形式。《中國新聞週刊》檢索美國臨床試驗網發現,目前用抗瘧藥物青蒿素或氯喹治療癌症的臨床試驗已共計20多個。

  從陳小平瘧原蟲療法臨床試驗的過程描述來看,受試者在出組時會被注射氯喹或者青蒿素以滅蟲,因此,部分受試者的“治癒”或歸功於抗瘧藥物而非瘧疾本身;同時,這個結論也會削弱瘧疾發生率與癌症死亡率負相關的論斷,因為在瘧疾流行的地區,抗瘧疾藥物的使用自然也更加廣泛。

  針對上述疑點,《中國新聞週刊》多次聯繫陳小平本人,電話均無人接聽。

  中國工程院院士、呼吸病學家鍾南山也是該研究的參與者之一。在項目位於廣州醫科大學附屬第一醫院的第一個臨床試驗基地,鍾南山和陳小平分別擔任臨床研究小組的組長和副組長。

  “尚沒有充分的證據和足夠數量的案例證實該方法有效,個別案例不足以說明問題。”鍾南山2月8日接受央視採訪時表示:“目前該項研究仍有很多未知數,但是這個現像已經很肯定了。”他進一步說明,未來科研團隊將提取瘧原蟲生物介質,進行更深入的研究。不通過自然發生瘧疾的方法,而是通過有效的生物介質來激發體內的自然發生細胞的活性。

  存疑的倫理審查

  從2016年起,陳小平團隊連續與廣州醫科大學附屬第一醫院、暨南大學附屬廣州複大腫瘤醫院和雲南昆鋼醫院合作,展開臨床研究。除了最早的一批受試者,也就是在陳小平演講中提到的已有結論的有10人,目前還有30多人在等候人體試驗。

  多位業內人士指出,除了試驗本身的科學原理站不住腳,陳小平的臨床試驗還存在較大健康風險:受試者被注射病原體,可能會帶來的身體傷害;瘧疾作為世界三大傳染病之一,試驗可能會引起瘧疾傳播進而危及公眾安全。

  以高燒為例,陳小平曾告訴媒體,“患者會頗有規律地,每隔一天發一次高燒,高至39℃甚至40℃,約兩個月以後,病人不再發燒。”但廣州醫科大學附屬第一醫院的一位受試者告訴《中國新聞週刊》,她與另一位受試者都連續高燒,並出現感染。她的日記寫道,“接種一個月左右,出現持續高燒不退的情況,並伴隨咳嗽,整夜睡不著的情況,持續時間大概半個月。”

  陳小平認為,能夠為其倫理及試驗風險辯護的一個重要理由是:受試患者已是癌症晚期,無他法可試,且在患者及家屬同意下採用這種方法。對此,北京協和醫學院人文和社會科學學院院長翟曉梅指出,晚期絕症患者的這種脆弱性很容易被利用,“科學家與醫生是專業人員,我們不能利用公眾的這種脆弱性與迫切性,我們應該有保護他們的責任心。”

  “我們要經過非常嚴謹的評估,評估除了它有效沒效之外,還要看它的風險與收益,目前有沒有其他更好的方法代替,會不會引起其他的大的一些問題等等……這些都是必須經過嚴格評估之後才會來作臨床試驗。”廣東省肺癌研究所所長、廣東省人民醫院終身主任吳一龍解釋說。

  根據國家衛計委《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》,倫理委員會由開展生物醫學研究的醫療衛生機構設立,且成員應當從生物醫學領域和倫理學、法學、社會學等領域的專家和非本機構的社會人士中遴選產生,人數不得少於7人。

  與企業發起的藥物臨床試驗不同,研究者發起的臨床試驗只需要在相關臨床試驗管理部門備案,經由醫院內部自行組織的專業和倫理委員會批準,就可開展。王立銘認為,由於較為寬鬆的申請和註冊門檻,研究者發起的臨床試驗,“確確實實存在被濫用的可能”。

  廣州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會提供的該試驗的《臨床試驗會議審批件》顯示,其倫理委員會由11人組成,包括該醫院的9位成員、一位社會律師以及越秀區計生辦科長。另外兩個試驗倫理委員會未提供相關信息。

  但多位專家告訴《中國新聞週刊》,問題不僅在於程序規範與否,更重要的是,倫理委員會是否有足夠的能力來起到把關的作用,尤其是面對具有挑戰性的研究項目,需要委員會成員有深入的知識。“這種人文、倫理的問題,對我們很多人來講都很生疏。倫理委員會的組成不是隨便就幾個人來就可以,它應當經過非常嚴格的培訓。”吳一龍表示。

  倫理委員會是否進行過充分的科學論證,基於什麼理由同意該試驗?就這些問題,《中國新聞週刊》多次嚐試與三家醫院臨床試驗的倫理委員會取得聯繫,但截至發稿時都未得到回應。

  在演講中,陳小平透露說,“從申請臨床試驗再到批準曆經了3年的倫理答辯,這是相當不容易的。”陳小平在接受《廣州日報》採訪時曾透露,在2016年註冊的第一個臨床試驗中,瘧原蟲療法經廣州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會組織的多次倫理答辯,且多次修改方案後,才開始在晚期癌症患者身上進行試驗。

  翟曉梅表示,業界不僅要關注這個研究如何通過倫理審查,亦即“程序合法問題”,還應該關注更實質的科學價值問題:倫理審查委員會討論一個科研項目的時候,首先要討論實質倫理的問題,包括研究該不該做、是否有價值等。“現在越來越多的事實判斷告訴我們,他這個研究在科學上是存在很多問題的。如果是這樣的話,那麼倫理學上的價值判斷應首先受到質疑。”

  另一個招致批評的問題是,陳小平的臨床試驗結果尚未在經同行評議的學術期刊上發表,就在公眾平台上傳播。“證據還不十分可靠的時候,就以一個突破性的進展,以一個完全可靠的、確定的一個事實報導給媒體,這種做法是不妥的。”翟曉梅指出,公眾因為對研究的不瞭解,以為問題已經得到解決,晚期癌症患者就會應聲蜂擁而去,結果可能會傷害受試者,長遠來看會傷害公眾對科學界的信任。

  “醫學進步不能營銷希望,醫學進步需要最高標準的透明度和同行評審,”複旦大學腫瘤學博士、複旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任醫師朱耀告訴《中國新聞週刊》,“透明度是保證成功可以複製,同行評審是保證內行看門道。”

  瘧原蟲治癌背後的商業

  從瘧原蟲抗癌療法的受試者招募到臨床試驗,一直都有廣州中科藍華生物科技有限公司(以下簡稱“中科藍華”)的身影。該公司官網信息顯示,陳小平自2013年起擔任公司創始人、CEO。

  工商資料顯示:中科藍華於2013年成立,註冊資本1900萬元,最大股東及實際控製人為柯宗貴(持股比例為64%),柯宗貴也是創業板A股上市公司藍盾信息安全技術股份有限公司的最大控股股東。但從藍盾股份最新的財報來看,中科藍華並未貢獻營收。

  該公司在介紹中聲稱掌握四大原創核心技術,均與瘧原蟲有關。對於瘧原蟲治癌新技術,官網介紹“具有非常誘人的前景”,而其開發的新型抗瘧疾藥物DQ,“其體外抗瘧效果優於青蒿素10倍。”

  中科藍華擁有三家全資子公司:廣州藍錦生物科技有限公司,主要經營癌症的瘧原蟲免疫療法,並將成為臨床研究的CRO(醫藥研發合同外包服務機構)公司;廣州藍亮醫藥科技有限公司,主要從事新型抗瘧藥的研發;廣州藍耀醫藥科技有限公司,主要從事癌症免疫治療的宣傳教育與推廣。三家子公司分別成立於2015年、2016年、2017年,陳小平均擔任經理一職。

  癌症免疫療法的市場熱潮以及政府對生物科技行業的政策支持,讓中科藍華這類創新企業找到了“野蠻生長”的土壤。腫瘤免疫療法,即通過刺激患者自身的免疫系統攻擊腫瘤細胞,被視為化療、放療和靶向治療後,癌症治療領域的第三次革命。詹姆斯·艾利森與本庶佑由於發現免疫抑製機製,找到治療腫瘤的新方法,榮獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎,該療法在當前醫學領域中的地位可見一斑。

  “現在國家的創新大環境很好,創新新政策、新機製不斷出台,也允許科學家辦企業了,這些都為科學家創造了很多有利條件。”陳小平2018年接受媒體採訪時曾談到外部環境對創新的作用。中科院廣州生物醫藥與健康研究院副書記侯紅明2018年5月造訪中科藍華時指出,在國家對生物醫藥高新技術的政策支持下,廣州生物院孵化出的高新技術及各項專利逐步與企業接軌合作,實現除了發表學術論文以外的技術產業化的實棧道路。

  據公開報導,2017年10月19日,中科藍華宣佈與上海思科瑞新簽署戰略合作協議,後者為中科藍華注資數千萬元。柯宗貴同時透露:“中科藍華還要在肺、肝等領域繼續做工作,也準備去納斯達克上市。”2018年10月,柯宗貴再次表態:“中科藍華正在探索攻克晚期實體腫瘤治療的世界難題,把以瘧原蟲免疫療法為基礎的癌症治療整體解決方案做成癌症免疫療法領域的獨角獸,準備兩年左右的時間在香港籌備上市。”

  畢業於電子工程系並長期掌舵一家主營信息安全技術公司的柯宗貴,顯然對陳小平的療法非常樂觀。他的樂觀也有現實做支撐:在陳小平受到業界強烈質疑之後,2019年2月14日淩晨,中科藍華招募晚期癌症患者參加臨床試驗的帖子,依然突破了10萬+的瀏覽量。有人在網上評論說,“如果有機會,大部分癌症晚期患者還是願意試一試吧。比起等死,既可以有機會康複,又可以為醫學作貢獻。傳播未證實的消息是不好,但希望這不是謠言,而是希望。”

  “PD-1是特異性免疫,即通路與機製相對明確,而‘瘧疾抗癌’屬於非特異性免疫,具體通路、機製均尚不明確。”上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤科主任王理偉接受媒體採訪時指出。美國耶魯大學腫瘤中心免疫學主任陳列平則直言,“對一種尚未顯示出明確效果的臨床試驗方法,探討它的原理和前景是沒有多大意義的。”

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