陳小平20年前“瘧療”愛滋,美國合作者被查
2019年02月14日09:53

原標題:陳小平20年前“瘧療”愛滋,美國合作者被查

不止晚期癌症:陳小平20年前“瘧療”愛滋,美國合作者被查

春節前夕,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員、原呼吸疾病國家重點實驗室副主任陳小平在中科院SELF論壇的一場公開演講里,對外介紹了自己的研究工作:利用瘧原蟲治療晚期癌症患者。

這一尚無充分證據和足夠數量證實該方法有效的“個案”在網絡上引發持續關注,相關治療醫療誌願者報名火爆,同時也不乏有業內人士質疑。

澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者查閱資料發現:治療晚期癌症,並非病原生物學專業出身的陳小平瘧原蟲(間日瘧原蟲)進行臨床試驗的首次應用。實際上,早在20多年前,陳小平就利用瘧原蟲治療愛滋病患者,其1998年博士畢業時的論文題目即為《瘧原蟲與HIV的相互作用和關係:Ⅰ.瘧疾療法治療HIV感染的Ⅰ期研究Ⅱ.HIV/AID患者干擾血源間日瘧的臨床反應、T細胞亞群和CD4細胞凋亡改變》。

陳小平在論文中稱這種療法為“瘧療”。其博士導師為中山醫科大學從事寄生蟲學研究的陳觀今教授。博士論文的指導小組中還包括美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)教授 John L. Fahey、美國辛辛那提Heimlich研究所教授 Henry J. Heimlich。

博士論文顯示,通過19例的研究觀初步證明,瘧疾療法治療HIV/AIDS是安全的。未來的研究包括建立SIV(猴免疫缺陷病毒)和猴瘧混合感染的動物模型,擴大臨床試驗、已申報100例設對照組的Ⅱ期臨床試驗等。

值得注意的是,就在陳小平博士畢業5年後,他們當年的研究內容在美國引發了波瀾,並導致Fahey等人於2002年年底被加州大學洛杉磯分校調查,並於2003年初再度重啟調查。《紐約時報》在2003年3月的一篇報導中稱,“一些醫療專家嚴厲譴責在中國進行人體試驗,而在美國,這樣的試驗是不可想像的。”

陳小平20年前的“瘧療”治愛滋病至今沒有成為主流。20年後,他試圖用同樣的方法在晚期癌症患者身上看到更好的結果,並且還搭載了風頭正勁的免疫療法。

19例“瘧療”愛滋病,“可證明安全性”

通過注射感染瘧疾、誘導持續性高燒,這種被通俗地稱為“以毒攻毒”的療法在20世紀初由一位奧地利醫生“發揚光大”。

彼時青黴素尚未發現,醫生對常見的性傳播疾病梅毒束手無策,而晚期梅毒患者會導致神經性梅毒,典型表現及為麻痹性癡呆,患者因此難以避免死亡的結局。1917年,奧地利醫生Julius Wagner-Jauregg通過直接向患者注射來自瘧疾感染患者的血液,人為製造瘧疾感染,結果發現瘧疾對晚期梅毒有意想不到的療效。

雖然其作用機製並不明確,但1927年諾貝爾醫學獎仍授予了這位奧地利人,表彰其“發現了瘧疾在治療麻痹性癡呆中的治療價值”。

陳小平試圖效仿Wagner-Jauregg。他在博士論文中提到,目前在世界範圍內廣泛流行的HIV/AIDS就像當年的神經性梅毒一樣被列為“不治之症”。陳小平等人在“上級主管部門的批準下”,開始嚐試瘧疾療法治療HIV/AIDS感染的Ⅰ期研究,開展地點在廣州。

Ⅰ期研究共選擇了8例男性患者,年齡分別為23、40、34、29、27、31、33和31歲。每個HIV陽性患者均經靜脈注射間日瘧現症病人全血10毫升(瘧原蟲總數約1000萬至1600萬)以誘發人工間日瘧。瘧疾高熱陣法10-20次後用抗瘧藥物氯喹中止(治癒)瘧疾。患者在治療及以後的隨訪期間均不接受任何抗HIV或抗愛滋藥物治療。

值得注意的是,陳小平在論文中還提到一個細節,他當時所在的團隊最初於1992年提出瘧疾療法治療HIV/AIDS,受到許多美國醫生和中國醫生反對。理由或包括很多資料表明,瘧疾感染刺激機體免疫系統產生多種免疫因子,而其中許多因子的增高對HIV患者和AIDS病人不利,例如促進HIV的複製。

但陳小平當時提出一種假說,認為所有這些有害因子在瘧疾發病期確實會明顯增高(基於過去對瘧疾的認識),但在中止(治癒)瘧疾後由於免疫系統的反饋機製,這些因子會迅速恢復到瘧療前的基線水平甚至更低。

基於陳小平的這種假說,“最後學術委員會和上級主管部門才正式批準我們開展Ⅰ期研究”。

除上述Ⅰ期研究之外, 另外還有10名男性、1名女性參與了另一項實驗,探討“究竟是瘧疾感染的直接作用還是中止瘧疾後的續發反應或反饋機製其作用”。操作類似,HIV陽性患者和愛滋病人經靜脈注射間日瘧現症病人全血10毫升(瘧原蟲總數約1000萬)以誘發人工間日瘧。瘧疾高熱陣法10次後用氯喹中止(治癒)瘧疾。

陳小平博士論文最終得出的結論是,通過19例HIV/AIDS患者人工感染間日瘧原蟲(和此次治療癌症一樣)的研究初步證實:第一,瘧疾療法治療HIV/AIDS是安全的。第二,它可能改善HIV/AIDS患者的免疫學指標但不能殺滅HIV。

值得注意的是,陳小平等人彼時做的臨床試驗,並非是在基礎研究基本清晰的情況下展開,更多的是驗證一種假設。他提到,“將在下一步更深入的免疫學、病毒學和分子生物學的研究以及臨床觀察中得以證實或推翻”。

此外,他在撰寫博士論文時已申請100例Ⅱ期臨床研究(設對照組),並表示,“Ⅰ期研究的資助者已表示在第Ⅱ部分研究結束並取得與第Ⅰ部分研究相似或相同的結果時即批準資助Ⅱ期臨床研究。”

澎湃新聞注意到,陳小平研究團隊仍在進行愛滋病相關的研究,不過均為基礎研究。2014年12月,研究團隊還在逆轉錄病毒學期刊Retrovirology發表成果,在對瘧疾和愛滋病相互關係的研究中,建立了猴免疫缺陷病毒(SIV)和瘧原蟲共感染的恒河猴模型,以模擬人免疫缺陷病毒(即HIV)和瘧原蟲的共感染。

陳小平當時對媒體表示,一些HIV陽性患者在接受抗病毒治療的前提下,如同時感染了瘧疾,可能會獲得一些病毒學上的益處。但同時提醒,由於研究還在進行中,因此並不提倡鼓勵愛滋病患者故意感染瘧原蟲。

2017年6月,陳小平研究團隊在基因治療領域期刊Human Gene Therapy發表論文,利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對人原代CD4+T細胞的兩個重要受體CXCR4和CCR5基因雙敲除,證明雙敲除的CD4+T細胞可以同時抵禦X4-嗜性和R5-嗜性的HIV-1病毒株感染。該研究指向基於T細胞的愛滋病基因治療。

美國合作者被校方調查

那麼,資助方究竟是誰?

陳小平的這篇博士論文也有相應的線索。論文致謝部分提到,Heimlich“給予本研究的大部分經費資助和其他的幫助”,Fahey“無償提供我在加州大學洛杉磯分校做實驗研究的全部經費資助和給予我很多的指導和幫助”,此外,加州大學洛杉磯分校的Najib Aziz博士、Pari Nishanian 博士和Hripi Nishanian女士“在我做實驗時給予許多方便和幫助”。

而該研究的得以展開,時任廣州市衛生防疫站站長肖斌權或起到關鍵作用。陳小平在致謝中表示,“最後,特別份量的感謝要給予廣州市衛生防疫站站長肖斌權教授,因為本課題在多次論證會上得以通過,肖教授的努力和支持起關鍵性作用”。

綜合時間軸來看,陳小平和Heimlich最晚在1992年就已達成合作意向。

值得注意的是,這項提出之初就遭到多名中國和美國醫生反對的研究,在陳小平博士畢業5年後,在美國再度引發波瀾。

《辛辛那提問詢報》(Cincinnati Enquirer)在2003年2月發表了一篇文章,Heimlic描述了他在中國的工作,並提到加州大學洛杉磯分校的Fahey也參與其中。而據《紐約時報》2013年3月的一篇報導,陳小平的這項研究是應Heimlich的要求在中國展開,研究持續時間為1993年至1996年。

已於2016年12月去世的Heimlic是海姆立克急救法(Heimlich Maneuver,又稱“海氏急救法”)的發明者。1974年,時年54歲的Heimlic將一套利用肺部殘留氣體,形成氣流衝出異物的方法用於異物卡喉等氣道堵塞情況下的急救。1985年,美國公共衛生部將“海姆立克急救法”稱為最佳急救法,目前也是全世界搶救氣管異物患者的標準方法。

然而,Heimlic也是一位極具爭議的人,爭議點之一即包括瘧疾療法。他認為,誘發瘧疾高熱可以刺激免疫系統對抗愛滋病、萊姆病和癌症。上世紀90年代初,他在荷李活舉辦了籌款晚會,從電影明星和經紀人那裡籌集了數萬美元,用於治療瘧疾和愛滋病。

美國疾病控製和預防中心(CDC)反對瘧疾療法,一些醫學專家也曾嚴厲批評他在中國進行人體試驗。注意到Heimlic鼓勵用瘧疾治療愛滋病和萊姆病,美國疾病控製和預防中心的官員在1993年4月曾發佈一份備忘錄,稱這種做法“不合理”。當時的報導則提到,在美國,這樣的試驗是不可想像的。

談及此前他資助的在中國展開的這項研究,Heimlic在2003年2月21日表示,在他2001年最後一次與中國同事接觸時,有一人死於與愛滋病無關的疾病,其他人還活著。

但科學界對研究結果並不認可。前愛滋病研究員Peter Lurie博士表示, “不足以說明任何問題”,並表示Heimlic利用人體受試者來檢驗他的理論假設的做法“令人無法容忍”。 時任芝加哥大學醫院臨床醫學倫理中心主任Mark Siegler博士說,“50年前,美國曾向患者注射一種危險的疾病來對抗另一種疾病,但現在這種做法不會被容忍。”

多位知名的愛滋病研究人員表示,Heimlic的假設是沒有任何科學意義的。另外值得一提的是,很多非洲人就是同時患有愛滋病和瘧疾。“沒有任何理由認為瘧疾會抑製愛滋病病毒。”

加州大學洛杉磯分校在啟動兩次調查後,在2003年4月表示,確認一名研究人員違反了聯邦法規,參與了一項有爭議的醫學研究。這名研究人員就是Fahey,其間接參與了在中國展開的實驗。

加州大學洛杉磯分校的機構審查委員會負責對涉及人體的醫學實驗進行審查。該委員會發表的一份聲明提到,Fahey沒有直接參與有爭議的試驗,而是在未經審查委員會必要許可的情況下,對一名中國科學家帶來的數據和生物樣本進行了評估。調查還認為,該校另一名接受調查的研究人員Aziz沒有違反規定,“在Fahey博士的管轄範圍內工作”。

Fahey則在隨後的一份聲明中說,他“對這件事造成的誤解感到遺憾”。他說,他在1997年間接參與了所謂的瘧疾治療研究,當時他正在加州大學洛杉磯分校負責培訓中國科學家陳小平。陳小平作為訪問學者培訓期為三個月。當時,陳小平正在檢測幾年前從他在接受瘧疾治療的中國愛滋病患者身上採集的血清。

加州大學洛杉磯分校當時還重申, “從來沒有批準過任何與愛滋病病毒的瘧疾治療研究有關的研究”。

不過,就在Fahey接受加州大學洛杉磯分校調查期間,Heimlic還宣佈,他正在與醫生合作,開始在五個非洲國家對這種療法進行人體試驗。他稱“不知道Fahey在加州大學洛杉磯分校的工作中是否遵循了正確的程序,這是Fahey和加州大學洛杉磯分校之間的事”。

陳小平的官網簡曆顯示,1980年畢業於廣東醫科大學臨床醫學專業後,在廣東醫科大學附屬醫院做了5年感染科醫師、助教。1985年-1988年為中山醫科大學傳染病學專業碩士研究生,獲醫學碩士學位;1995年-1998年為中山醫科大學病原生物學專業博士研究生,獲醫學理學博士學位。期間於1997在美國加州大學醫學院做訪問學者。

陳小平1997年參加的是加州大學洛杉磯分校/美國國立衛生研究院福格蒂愛滋病國際培訓與研究項目,該項目為來自發展中國家的訪問學者提供愛滋病控製方面的培訓。

澎湃新聞記者 賀梨萍

澎湃新聞記者 賀梨萍

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