中國學者發現心臟疾病關鍵新機製
2019年01月31日20:07

  原標題:中國學者發現心臟疾病關鍵新機製:心肌損傷中存在“鐵死亡”

  北京時間1月29日,國際權威學術期刊《美國科學院院報》(PNAS)在線發表了浙江大學公共衛生學院王福俤教授團隊的最新研究成果,首次揭示心肌病和缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion, I/R)誘發的心臟損傷中存在新型細胞死亡類型——“鐵死亡”。這一里程碑式重大發現為心肌病及心肌梗死等致死性心臟疾病的防治提供了嶄新策略。

  心臟疾病已經成為健康領域亟待解決的重要問題之一。作為一種終末分化細胞,心肌細胞的死亡將導致心肌細胞數量不可逆地減少,從而引起心臟結構和功能上的缺陷,加劇心力衰竭。研究團隊認為,心肌細胞死亡的調控通路具有重大的研究價值與臨床轉化意義。

  科學界長期研究發現,細胞死亡方式主要分為經典的壞死(Necrosis)和凋亡(Apoptosis)兩大類型。然而,隨著對細胞死亡機製的深入研究,程序性壞死(Necroptosis)、自噬(Autophagy)、鐵死亡(Ferroptosis)、焦亡(Pyroptosis)、Parthanatos等多種新的細胞死亡方式被相繼發現。而心臟疾病存在的細胞死亡類型還存在許多爭議。

  為研究心臟疾病中細胞死亡的作用,王福俤等人帶領的團隊採用多種細胞死亡抑製劑處理以及細胞死亡通路相關基因敲除小鼠發現,只有“鐵死亡”特異性抑製劑Ferrostatin-1(Fer-1)可以顯著降低抗癌藥物阿黴素(DOX)導致的心臟毒性並有效提高小鼠存活率,揭示心肌損傷的重要機製是“鐵死亡”。

  所謂的“鐵死亡”,是由於膜脂修復酶——穀胱甘肽過氧化物酶(GPX4)失效,造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的積累所致,而這一積累過程依賴鐵離子的參與。多種物質和外界條件均可引發“鐵死亡”。此前的研究已表明,“鐵死亡”與腫瘤抑製、神經元退化、抗病毒免疫反應和缺血-再灌注損傷等多種生理和病理過程有關。

  王福俤團隊2017年曾發表論文,利用多種鐵過載基因敲除小鼠模型揭示高鐵處理可誘導肝臟“鐵死亡”發生。

  此番在心臟損傷中發現存在新型細胞死亡類型 “鐵死亡”後,研究團隊還進一步尋找到DOX心肌病模型中鐵死亡發生過程的關鍵調控因子,即血紅素加氧酶-1(Hmox1)。使用Hmox1抑製劑可明顯緩解DOX小鼠心臟中鐵死亡的發生發展,並保護心臟功能;反之,加載血紅素誘導Hmox1過表達則效果相反。

  而Hmox1介導心肌細胞“鐵死亡”的機製則是,Hmox1的激活介導自由鐵離子從血紅素中釋放出來,蓄積在心肌細胞從而誘發了“鐵死亡”。

  研究團隊除闡明了分子調控機製外,還研究發掘了5種預防心臟損傷的有效途徑,包括鐵死亡抑製劑Fer-1、鐵螯合劑DXZ、線粒體抗氧化劑MitoTEMPO、血紅素加氧酶(Hmox1)特異性抑製劑鋅原卟啉(ZnPP)以及低鐵膳食。

  其中,給予“鐵死亡”抑製劑阻斷鐵死亡可明顯減輕缺血再灌注導致的急性和慢性心臟損傷,為臨床上心肌梗死等心臟疾病提供了非常有前景的新思路和新策略。

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