炎症是腫瘤“元兇”還是“幫兇”?
2019年01月28日10:24

  來源:中國科學報

  類似於腸炎性腸癌,其他炎症誘導性腫瘤中都會有不同類型免疫細胞的浸潤,研究這些腫瘤中富集的不同免疫細胞的功能、免疫細胞和上皮細胞的相互作用將對腫瘤發生的理解和治癒有很大幫助。

  腫瘤似乎像一個人類永遠猜不透的對手。任憑你使出渾身解數,它依然神出鬼沒。

  目前,雖然人類在腫瘤預防與診治方面取得了長足進步,但是仍對其發生發展的具體機製知之甚少。多數觀點認為,腫瘤的發生是一個多因素參與、多基因改變、多步驟演進的複雜過程。

  近些年,隨著基因組學、分子生物學的發展,越來越多的研究表明,炎症與腫瘤之間存在密切聯繫。“長期的慢性炎症刺激,可能會導致組織的進一步增生,進而引發腫瘤。”中國醫學科學院腫瘤醫院結直腸外科主任醫師周海濤告訴《中國科學報》,慢性炎症可能參與到腫瘤形成、發展、侵襲、轉移等過程。

  比如,肝炎病毒與肝癌、腸炎與腸癌、人乳頭狀瘤病毒(HPV)與宮頸癌、幽門螺杆菌與胃癌及黏膜相關性淋巴瘤、人皰疹病毒4型(EBV)與鼻咽癌等都存在一定關係。

  近日,eLife雜誌在線發表了中國科學院生物物理研究所卜鵬程課題組與杜克大學Xiling Shen課題組關於miR-34a對於炎症誘導的結腸癌發生的保護作用的最新研究成果,再一次證實炎症與腫瘤的關聯。

  慢性腸炎人群更易患腸癌

  數據統計顯示,結直腸癌是世界第三大高發、第二大致死的惡性腫瘤。2018年,全世界新增結直腸癌病例超過180萬,超過82萬的患者死於結直腸。而結直腸癌轉移後,患者的5年生存率低於10%。

  “結直腸癌發病年齡主要集中在60~74歲,占總體發病人數的41.22%,而45歲以上發病的患者占所有結直腸癌新發病例的93.25%。”周海濤告訴記者,特別是最近10年,我國結直腸癌的發病率上升趨勢比較明顯,呈現出男多女少、東多西少、城市多農村少的特點。雖然通過手術、藥物治療能夠短期延長結直腸癌患者的生命,但仍有一部分患者確診時就是中晚期,直接影響其生活質量。

  通常在結直腸患者中,1%~2%是由非特異性腸炎引起,而多數腸癌與炎性腸病存在密切關係。“有研究表明,慢性腸炎人群結直腸癌的發病率是非慢性腸炎人群的2~3倍。”卜鵬程說。

  這一點也得到了周海濤的印證。他認為,非特異腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病都已經被認為是一種癌前病變。

  “儘管散發性腸癌和腸炎相關性腸癌都伴隨著基因突變或者由基因突變引起,但二者的突變的基因和基因突變的順序不盡相同。”卜鵬程告訴《中國科學報》,大部分散發性結直腸癌發生源於腺瘤,APC基因的突變促進腸腺瘤的發生,p53和KRAS的進一步突變促進了腺瘤向腸癌的轉化和向遠端器官的轉移。而腸炎相關性腸癌APC突變相對較少,且主要發生在後期。

  但其背後的機理,尤其是非編碼RNA 在該過程的功能和機製,尚有的科學研究仍不清楚。

  miR-34a缺失的風險

  早在2016年,卜鵬程團隊發現當葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導小鼠發生腸炎時,miR-34a的缺失能夠顯著促進腸幹細胞增殖。

  為了進一步研究miR-34a、腸炎和腸幹細胞之間的關係以及更好地模擬人體的腸炎,他們利用類檸檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)感染小鼠產生腸炎。6個月後,多於50%的miR-34a缺失小鼠發生了腸癌,而野生型小鼠沒有腸癌的發生。

  “此外,我們發現miR-34a缺失的腸癌中,腸癌幹細胞快速擴增,並招募了大量的TH17細胞在幹細胞周圍。”卜鵬程說,TH17是一種CD4輔助性T細胞,在自身免疫疾病、炎症和腫瘤的發生發展中有重要作用。

  那麼,TH17細胞為什麼會在miR-34a缺失的腸癌中大量富集呢?通過一系列的探索研究,他們發現miR-34a通過靶向T細胞中IL6R和IL23R的表達抑製Th17細胞的分化和增殖,通過靶向腸上皮細胞中CCL22的表達抑製Th17細胞向結腸上皮細胞的浸潤。

  進一步研究發現,Th17細胞通過分泌IL-17激活下遊STAT3信號通路促進腸幹細胞的增殖,IL-17的中和抗體可以抑製檸檬酸杆菌介導miR-34a缺失小鼠腸幹細胞的增殖和腸癌的發生。臨床標本的實驗表明:IL-17能夠促進人源結腸類器官的生長,Th17的浸潤和miR-34a表達呈負相關。

  “這項研究不僅發現非編碼RNA同時調控免疫細胞和腸上皮細胞,免疫細胞和腸上皮細胞的作用促進腸癌的發生,同時還發現Th17細胞作為壁龕促進腸幹細胞的增殖,豐富了之前腸幹細胞需要潘氏細胞作為壁龕,促進自我更新的認知。”卜鵬程說,類似於腸炎性腸癌,其他炎症誘導性腫瘤中都會有不同類型免疫細胞的浸潤,研究這些腫瘤中富集的不同免疫細胞的功能、免疫細胞和上皮細胞的相互作用將對腫瘤發生的理解和治癒有很大幫助。

  周海濤也肯定了此項研究的意義,並表示研究成果真正走向臨床還有一段距離。

  慢性炎症並不都誘發腫瘤

  “目前,我們檢測臨床樣本數目還是比較少,而且腸癌組織也沒有分期。未來將與中國人民解放軍總醫院第七醫學中心展開合作,檢測TH17細胞腸炎以及腸癌的早期、晚期的浸潤程度和miR-34a的表達,TH17細胞在腸癌中浸潤程度,miR-34a的表達與腸癌患者存活時間的關係。”談到未來工作,卜鵬程表示,還將利用臨床樣本培養腸組織類器官,研究腸道菌群、免疫細胞和腸上皮細胞的相互作用以及腸炎向腸癌的轉化。

  此外,研究還發現,抗體中和IL-17A能夠降低小鼠腸癌的發生,然而IL-17A本身是一種具有抗真菌作用及招募中性粒細胞清除細菌的細胞因子,不是很好的腸癌藥物靶點。

  “希望我們通過基礎研究能夠探索出腸炎向腸癌轉化的藥物靶點。”卜鵬程說。

  當然,並不是說所有的慢性炎症都是腫瘤的誘發因素。“比如,被幽門螺杆菌感染者更不容易患上過敏、哮喘的發病風險與濕疹的發生率相對較低,甚至還能預防炎症性腸病的發生等。”北京友誼醫院副院長張澍田在接受採訪時指出,幽門螺杆菌對人體可能存在保護作用。

  “除了重視炎症,我們還應該關注肥胖、菸草等這些非感染性慢性炎症與腫瘤發生的密切關係。”周海濤說。

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