牙周炎細菌導致阿茲海默病“實錘”了?科學家怎麼說
2019年01月25日09:43

  來源:學術經緯

  昨日,一項發表於《科學》子刊《Science Advances》上的研究引起了人們的廣泛關注——該研究發現在阿茲海默病患者的大腦中,存在大量導致牙周炎的牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)及其所分泌的毒素。相應的,被這種細菌感染的小鼠,大腦中的β澱粉樣蛋白有所增多,大腦的病變也更為頻繁。

  研究一經發表,立刻在社交媒體上產生了“刷屏”的效應。嚴謹一些的報導稱這種細菌“可能”與阿茲海默病有關,或是“可能”促進阿茲海默病的發病。而另一些吸引人的報導則稱前者“導致”後者的關係已經“實錘”。

  這項研究是怎麼做的?牙周炎細菌真的會導致阿茲海默病嗎?全世界的科學家們怎麼評價這項研究?今天的這篇文章里,我們將討論這幾個問題。

  阿茲海默病與病毒感染

  阿茲海默病的真實病因目前還沒有定論。先前,β澱粉樣蛋白假說是科學界里的主流觀點,但最近一系列臨床試驗的失敗,則給這一假說打上了一個大大的問號。隨後,病毒感染假說成為了人們關注的熱點。2018年,台灣地區的一項研究發現,感染皰疹病毒的人群,患上失智症的風險要比普通人高出2.5倍。而使用抗病毒藥物的患者,則能將風險減少92%。

  無獨有偶,同樣是在2018年,《Neuron》雜誌上的一項研究發現阿茲海默病患者的大腦中,存在皰疹病毒。而其中兩類皰疹病毒的感染水平,與阿茲海默病的症狀呈正相關的關係。進一步發現表明,這些病毒在腦細胞里,能影響BACE1、PSEN1、APBB2 等經典 “阿茲海默病基因”的表達。

  先前,一些研究發現口腔衛生是阿茲海默病的風險因素。但風險因素並不代表因果關係,因為我們並不知道究竟是導致口腔疾病的細菌促進了阿茲海默病的病情發展,還是由於阿茲海默病太過嚴重,患者無暇關心自己的口腔衛生。

  而這,正是參與本研究的科學家們想要探索的問題。

  從HIV到牙周炎病毒

  這項研究的通訊作者叫做Stephen S。 Dominy,曾經是一名心理醫生。在加州大學舊金山分校(UCSF)擔任過副教授的他,負責參與治療受HIV感染的患者。當時,他發現不少患者有相應的失智症症狀,而治療HIV感染的抗病毒藥似乎能減輕這些症狀。這個發現讓他深深著迷。

  後來,他離開學校開始創業,併成為了一家名為Cortexyme的公司的共同創始人。這家公司專注於神經退行性疾病,並於去年獲得了高達7600萬美元的B輪融資。

  在那裡,Dominy博士開始了一個新的項目。他與團隊一道,開始研究阿茲海默病患者腦中的微生物感染痕跡。而他們專注的對象,就是上文中提到的牙齦卟啉單胞菌。這種細菌會分泌一種叫做牙齦菌蛋白酶(gingipain)的蛋白,對神經有毒性。他們猜測,它可能與阿茲海默病的發病有關。

  研究分為幾個階段。首先,他們分析了因阿茲海默病而去世的患者大腦,尋找牙齦菌蛋白酶的存在。研究發現,90%的大腦都帶有這種毒素,且這種毒素的水平與疾病的嚴重程度(更多tau蛋白與泛素蛋白)有著正相關性。其次,他們在罹患阿茲海默病的患者的脊髓液中,也發現了來自牙齦卟啉單胞菌的DNA。

  這種細菌和它分泌的毒素會導致阿茲海默病嗎?為了回答這個問題,研究團隊在健康小鼠的牙齦上,隔兩天就抹上一層牙齦卟啉單胞菌,以觀後效。6周後,他們在小鼠的大腦中發現了病菌的存在。此外,小鼠腦中還出現了死亡的神經元,β澱粉樣蛋白水平也有所增多。

  體外實驗也表明,牙齦菌蛋白酶會損傷到tau蛋白。這能在一定程度上解釋阿茲海默病患者大腦中的神經原纖維纏結是如何產生的。

▲小鼠實驗中,一款小分子抑製劑展現出了對病理指標的改善效果(圖片來源:參考資料[1])
▲小鼠實驗中,一款小分子抑製劑展現出了對病理指標的改善效果(圖片來源:參考資料[1])

  接下來的研究看起來則更具有說服力。研究人員們發現,選擇性抑製牙齦菌蛋白酶的藥物,能有效清除小鼠大腦中的牙齦卟啉單胞菌,效果比普通的抗生素更好。在早期的人類臨床試驗中,一款類似的藥物也展現出了安全性,以及“表露出改善認知功能”的信號。

  《科學》雜誌對這項研究的報導中說到,儘管它提供了表明因果關係的“證據”,但Dominy博士更進一步,指出“牙齦卟啉單胞菌導致了阿茲海默病”。

  這一點讓許多權威科學家無法認同。

  科學家們怎麼看?

  同樣是來自《科學》雜誌的報導——即便是“病毒假說”的擁躉,都沒有對此表示信服。“我認同說這種微生物可能是阿茲海默病的影響因子。但說它導致了阿茲海默病,我不是很信服。”哈佛大學附屬麻省總醫院的神經生物學家Robert Moir教授說道。而他本人正是阿茲海默病“病毒假說”的領軍人物之一。2018年7月,他的團隊在《Neuron》雜誌上發表論文,表明在體外實驗和小鼠實驗中,人類的β澱粉樣蛋白對皰疹病毒有保護作用。

  Moir教授的質疑不無道理。在大腦體內,人類已經找到了不少細菌和病毒。它們都有可能讓大腦產生反應,產生阿茲海默病的病理性特徵。簡單歸因於單種細菌,目前的證據還不足。

  為什麼說證據不足?這是因為目前已經進行的實驗,還有不少局限:首先,牙齦菌蛋白酶對tau蛋白的損害,來源於體外實驗的觀察結果;其次,牙齦卟啉單胞菌感染會影響大腦的多個病理指標,是小鼠實驗的分析結果;第三,在人類患者中進行的小型實驗,參與者只有9人,樣本數可能存在不足。

  更何況,牙周炎與阿茲海默病的關聯,原本也並非那麼緊密。《科學》的報導指出,大約50%的美國成年人患有牙周炎。難道他們都會發展成阿茲海默病嗎?

  不過話說回來,以上的這些不確定性,並不能否認這項研究的重要意義。正如阿茲海默病藥物開發基金會(Alzheimer’s Drug Discovery Foundation)的首席科學官Howard Fillit博士所言,研究人員們做了大量的實驗,來表明牙齦菌蛋白酶是阿茲海默病的藥物靶點。這個嚐試值得鼓勵。

  這項研究能轉化成治療阿茲海默病的方法嗎?顯然,我們需要更多臨床試驗來進行驗證。可喜的是,Cortexyme已經開始了策劃,並有望在今年開啟2/3期臨床試驗。

  總結

  綜上所述,這項研究為阿茲海默病的“病毒假說”,提供了新的證據。但說這種細菌導致阿茲海默病是“實錘”,則未免有些誇大的成分。其中的因果關係,還有待更多研究來證實。

  但這一結果對我們也並非沒有意義。不管牙周炎細菌會不會導致阿茲海默病,認真刷牙,勤用牙線,總是沒有錯的。就算牙周炎細菌最終證實和阿茲海默病沒有關係,刷牙和使用牙線也能改善你的口腔健康。

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