針對乳腺癌的新型靶向藥帕捷特在中國獲批上市
2018年12月21日14:40

  來源:菠蘿因子

  這兩天有個重磅消息,就是期待已久的乳腺癌新藥帕捷特(英文名Perjeta,通用名帕妥珠單抗)在中國獲批上市了!

  帕捷特是針對HER2陽性乳腺癌的新型靶向藥,這次中國批準的適應症,是用於“有高複發風險的HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療”,也就是手術後,使用這個新藥(配合赫賽汀和化療)來降低複發風險。

  它之所以獲得批準,就是因為在APHINITY3期臨床試驗中,把高複發風險患者的複發或死亡風險降低了25%左右!

  此刻,距離美國FDA批準相同適應症,只過去了一年。得益於政府新藥審批改革和企業努力,中美之間抗癌藥的上市時間差距越來越小!

  什麼是HER2陽性乳腺癌?帕捷特的起效原理是什麼?它和著名的HER2靶向藥赫賽汀又有什麼聯繫和區別呢?今天就來好好聊聊。

  (一)

  被診斷乳腺癌後,最重要的問題之一,就是知道到底是哪一種乳腺癌。

  除了早期和晚期的區別,分子分型也非常重要。

  分子分型怎麼做呢?

  通過檢測乳腺癌細胞是否表達三個重要蛋白:ER(雌激素受體),PR(孕激素受體)和HER2(人表皮生長因子受體)。這三個蛋白表達(陽性或陰性)不同的組合,就決定了四種主要的乳腺癌分子亞型:Luminal A、Luminal B、HER2陽性和三陰性。

  不同乳腺癌的治療是截然不同的。

  這次上市的帕捷特是專門針對HER2陽性乳腺癌的靶向藥。

  HER2陽性乳腺癌,最大特點就是癌細胞表面過量表達一種叫HER2的蛋白,經常比普通細胞高幾十倍,甚至幾百倍。這個類型的患者占了乳腺癌整體的20%~25%。

圖:HER2基因擴增導致的強陽性乳腺癌細胞
圖:HER2基因擴增導致的強陽性乳腺癌細胞

  以前, HER2陽性乳腺癌是治療效果最不好的一類,整體生存期比激素受體陽性,甚至三陰性乳腺癌都要差。

  一方面,它通常比激素受體陽性乳腺癌生長更快,也更容易轉移,另一方面,它對化療響應不佳,很容易耐藥。

  但隨著生物學研究進展,科學家發現了它的一個軟肋:HER2陽性的乳腺癌,不僅HER2蛋白表達高,而且生長極度依賴於HER2這條信號通路。

  這個特性,就給開發新藥提供了思路和機會:如果有靶向藥能抑製HER2信號,就可能精準地殺死癌細胞!

  (二)

  1998年,科學家成功了!

  第一代HER2靶向藥曲妥珠單抗,即大名鼎鼎的赫賽汀成功上市,它也是歷史上第一個上市的抗癌靶向藥物:就像橡皮泥一樣,直接結合在癌細胞表面的HER2蛋白上,從而阻斷信號通路。

圖:赫賽汀抑製HER2信號和癌細胞生長
圖:赫賽汀抑製HER2信號和癌細胞生長

  這個藥革命性地改變了HER2陽性乳腺癌的治療方式和效果。

  臨床試驗結果顯示,在化療中加入赫賽汀,可以使更多患者腫瘤縮小,而且響應持續時間更長。更為重要的,是它顯著降低了死亡風險,存活時間也更長!

  赫賽汀不僅對晚期患者有幫助,對早中期的HER2陽性乳腺癌效果也很不錯。

  最重要的一個應用,就是早期患者手術後使用赫賽汀+化療的輔助治療,能顯著降低複發概率,75%的患者都能臨床治癒。因此,目前無論是什麼分期的乳腺癌,只要是HER2陽性,尤其是強陽性,那赫賽汀都是首選的標準治療的一部分。

  最近,赫賽汀已經進入了醫保,患者自費支付價格大幅下降80%以上。進入醫保後不久,它居然賣斷貨了,充分證明了其療效和價值。

  (三)

  赫賽汀效果不錯,但並不是所有HER陽性患者都能同樣獲益。對於早期HER2陽性患者而言,約25%會在10年內複發,尤其是淋巴結陽性(淋巴結里發現有癌細胞)或激素受體陰性(不表達ER和PR),會具有更高的複發轉移風險。更麻煩的是,一旦複發,很多就變成了晚期,很難再治癒。

  為什麼呢?

  經過研究,發現主要是因為一些患者的癌細胞在HER2信號被抑製後,能啟動一個備用信號通路:HER3。

  癌細胞也知道“備胎”的重要性。

  HER2和HER3蛋白屬於表親,都來自一個蛋白家族,長得很像。

  HER2是大哥,HER3是小弟。平時都是HER2自己說了算,控製著癌細胞生長。但當HER2被赫賽汀抑製住的時候,一部分癌細胞就啟動了平時不那麼重要的HER3,通過它和賸餘HER2配合,來維持細胞生長。

  這就像一個人平時都靠米飯(HER2)為生,但遇到饑荒沒有米飯的時候,麩皮(HER3)也可以填飽肚子,足夠讓他活下去。

  瞭解這個原理,科學家意識到,要提高療效,儘量“餓死”癌細胞,就得同時抑製HER2和HER3,抑製“異源二聚體”。但由於赫賽汀特異性很強,對HER2有用,但對HER3沒用,因此需要開發新藥。

  帕捷特應運而生!

  它是能配合赫賽汀,同時阻斷HER2和HER3信號的新一代靶向藥物,主要通過兩個機製起效:

帕捷特能阻止HER2與其他相關受體(除了HER3,還有HER1或HER4),形成異源二聚體,從而和赫賽汀形成互補,更好地阻斷HER2信號傳遞。

帕捷特能配合赫賽汀,更好地調動免疫系統殺傷癌細胞。作為抗體藥物,赫賽汀結合細胞表面後,不僅能直接抑製信號通路殺傷癌細胞,還能介導免疫細胞,尤其是自然殺傷細胞,巨噬細胞等對癌細胞進行攻擊。專業上,這叫“抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC )”。帕捷特的加入可以強化赫賽汀的ADCC作用,更好地調動免疫系統攻擊癌細胞。

  (三)

  最開始提到了,帕捷特這次獲批,是因為能降低“高複發風險HER2 陽性早期乳腺癌患者”的複發和死亡概率。由於結果優異,於2017年發表在了頂尖的《新英格蘭醫學雜誌上》。

  其中最重要的數據,就是下面這兩張圖。

  它們展示了帕捷特+赫賽汀+化療的新方案,能有效減少早期HER2陽性乳腺癌患者手術後複發和死亡概率。尤其是針對轉移複發風險最高的“淋巴結陽性/激素受體陰性患者”,複發和死亡概率大幅下降了25%左右。

  除了療效,一個藥物是否有嚴重副作用也非常重要。

  而好消息是,研究發現帕捷特的加入,並沒有顯著增加嚴重毒副作用。這就為它的上市掃平了道路。

  帕捷特的使用並不局限於早期乳腺癌患者,晚期患者也可能受益。

  事實上,它早在2012年就已經在美國上市,當時並不是用於早期乳腺癌的輔助治療,而是用於晚期轉移乳腺癌的治療。

  臨床試驗中,當把帕捷特加入化療+赫賽汀的標準方案後,治療效果上升了一個新台階。

更多人受益。單用赫賽汀+化療,HER2陽性病人中有69.3%腫瘤會明顯縮小,而加上帕捷特以後,這個比例提高到了80.2%。

顯著受益患者增加。單用赫賽汀+化療的時候,有21%患者是完全響應,也就是腫瘤檢測不到了,而加入帕捷特®後,這個比例一下子提高到了近40%!

患者壽命延長。加入帕捷特後,患者中位生存從40.8個月延長到了56.5個月,增加了16個月左右。

  目前,帕捷特是唯一被國際III期臨床研究所證實,和赫賽汀聯用能在輔助治療中顯著降低複發和死亡風險的藥物。

  有一點必須強調,那就是帕捷特必須和赫賽汀聯合,單用效果並不好,這是生物學決定的。從下面的數據,可以明確看出這一點。

  總而言之,赫賽汀徹底改變了HER2陽性乳腺癌治療,現在帕捷特加入,配合赫賽汀,讓早期和晚期HER2陽性患者都能受益,治療效果進一步提高。

  很高興,在漫長等待後,廣大中國患者終於不用到國外購藥。希望這類適應症明確,療效清楚的藥物,能儘早進入醫保談判,爭取惠及更多需要的人。

  致敬生命!

  參考文獻:

  1:Slamon DJ,Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, et al。 Use of chemotherapy plus a monoclonalantibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2。 NEngl J Med。 2001 Mar 15;344(11):783-92。

  2:Slamon D,Eiermann W, Robert N, et al。 Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive BreastCancer。 The New England Journal of Medicine。 2011;365(14):1273-1283。

  3: Pertuzumabplus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer。 N Engl J Med

  2012; 366:109-19。

  4:AdjuvantPertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer。 N Engl J Med2017; 377:122-131

  *本文旨在科普癌症新藥背後的科學,不是藥物宣傳資料,更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導,請前往正規醫院就診。

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