被編輯了CCR5基因,對一個人會意味著什麼?
2018年12月21日11:22

  來源:Nature自然科研

  CCR5基因與其它傳染病風險增加有關,並會影響小鼠的學習能力。

  幾週前,中國科學家賀建奎宣佈了一則舉世震驚的消息:首例基因編輯雙胞胎女嬰降生。人們對這一試驗依然充滿了疑問,最令研究人員擔心的問題之一就是基因改變對女孩健康的潛在影響。

賀建奎對其聲稱的首例基因編輯嬰兒試驗現身說法。
賀建奎對其聲稱的首例基因編輯嬰兒試驗現身說法。

  賀建奎在中國深圳的南方科技大學從事基因編輯研究。在YouTube視頻中,他稱自己敲除了胚胎中能讓細胞感染愛滋病病毒(HIV)的基因,並將胚胎植入一名婦女體內,使其受孕。他之所以選擇CCR5基因,一是因為對該基因的研究較為充分,二是CCR5變異可抵抗愛滋病病毒感染——愛滋病在當今中國仍被視作一種恥辱。

  對CCR5基因的研究始於上世紀90年代中期,但科學家對其在HIV之外的作用的認識才剛剛開始。例如,CCR5功能缺失會增加某些傳染病引起嚴重或致命反應的風險,同時也能增強小鼠的學習能力。

  靶標基因

  CCR5蛋白會在某些免疫細胞表面表達,HIV病毒會利用它侵入細胞。1996年,科學家發現了名為CCR5-Δ32的變異,攜帶這一變異的個體可以顯著抵抗HIV感染。

  上個月,賀建奎在香港舉行的第二屆人類基因組編輯國際峰會上表示,這種10%的歐洲人體內天然存在的變異正是他想為雙胞胎編輯的變異。然而,科學家通過分析賀建奎演講的幻燈片發現,賀建奎有可能在雙胞胎身上製造了三種不同的變異。

  賓夕法尼亞大學遺傳學家Kiran Musunuru表示,照理說這些突變應該能使CCR5失效。從賀建奎演講時的幻燈片來看,其中一名女嬰的兩個CCR5拷貝都被敲除了,另一名女嬰或至少有一個拷貝未失效。

  儘管CCR5-Δ32 變異能使該基因失效,並讓攜帶者抵抗主要的HIV毒株。但過去20多年來,幾十項研究相繼表明CCR5能夠保護一些嚴重傳染病和慢性病患者的肺部、肝臟和大腦。

  同時,CCR5基因公認對西尼羅病毒具有防護作用,西尼羅病毒主要通過蚊子傳播,常見於歐洲、非洲和美洲。大多數感染者沒有症狀,但20%左右的人會出現可能危及生命的併發症,如腦膜炎和腦炎。馬里蘭州貝塞斯達國家過敏和傳染病研究所免疫學家Philip Murphy通過實驗表明,不含有功能性CCR5基因的人群患上這類嚴重併發症的概率是有該基因人群的四倍。他說: “CCR5缺乏並非無害。”

  Murphy表示,攜帶一個CCR5基因拷貝的女嬰一旦感染病毒,應該著重預防這類嚴重不良反應,但另一名女嬰感染後出現併發症的風險更高。

  病毒防護

  雖然西尼羅病毒在中國極為少見,但CCR5蛋白還能與名為β-趨化因子的蛋白相互作用,β-趨化因子能在體內對黃病毒科病毒產生免疫反應。加州大學河濱分校的免疫學家Marcus Kaul表示,除了西尼羅病毒外,黃病毒科病毒還包括蜱傳病毒、登革熱和黃熱病病毒。

  研究發現,CCR5-Δ32突變的攜帶者更容易因蜱傳疾病導致重度腦炎,並會對黃熱病疫苗產生嚴重反應。Kaul說:“CCR5基因缺失會導致嚴重的不利後果。”

  流感可能是雙胞胎面臨的另一大風險。小鼠研究證實,CCR5蛋白能調動關鍵免疫細胞對抗肺部病毒,如果沒有這個基因,這一防禦系統就會潰敗。西班牙的一項研究發現,CCR5-Δ32 缺失的人死於流感的風險是普通人的4倍,而中國又是流感高發區。

  科學家還發現,在多發性硬化症患者中,CCR5-Δ32缺失群體過早死亡的概率是沒有這一突變群體的2倍。至於CCR5在丙型肝炎、糖尿病等其他慢性病中的作用,現在尚不清楚,研究結果顯示其或有幫助、或有害、或不具有任何影響。

  不過,就知情同意書的內容來看,這些影響幾乎並未告知雙胞胎父母,也未告知其他參與賀建奎試驗的夫婦。明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的生物倫理學家Megan Allyse形容賀建奎的知情同意程式“是一場災難”。

  《自然》多次聯繫賀建奎請求評論,尚未得到回應。

  增強大腦?

  部分研究顯示,CCR5失效也能產生積極作用——至少對小鼠來說。與攜帶CCR5基因的小鼠相比,沒有該基因的小鼠學習走迷宮和記憶疼痛刺激的速度更快。該研究的共同作者、卡迪夫大學神經學家Kevin Fox說,總體來看,敲除CCR5基因可以讓動物的認知能力提高30%-60%,“這是非常顯著且巨大的影響。”

  儘管Fox還想知道這一變異是否能提升雙胞胎的學習速度,但其他科學家對該基因缺失是否能顯著影響女孩的學習能力表示懷疑。都柏林聖三一學院的遺傳學家Kevin Mitchell指出,影響人類智力的基因多達數百種,甚至上千種,並且對小鼠產生的作用並不一定能轉化到人類身上。

  Mitchell說,變異還可能會對認知產生負面作用。比方說,它能加速記憶形成,但也會讓忘卻次要記憶變得困難。“即使這一變異能對人類認知產生和對小鼠一樣的作用,這也不見得是好事。”

  Fox的共同作者、加州大學洛杉磯分校神經科學家Silva Alcino也認為這些作用可能無法預測。“在神經科學範疇,這種受體的缺失具有一些優勢,但也極有可能讓其它形式的認知功能產生缺陷。”

  Murphy認為,儘管對這一變異的研究越來越多,但對其整體作用下結論卻十分困難。因為攜帶這種變異的人數很少,因此難以招募到大量受試者。不過,缺失有效的CCR5基因的潛在影響可能遠遠超過我們已有的認知,“我們知道的可能僅僅是冰山一角。”Murphy說。

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