基因療法解題②:從愛滋病“超級倖存者”到“柏林病人”
2018年12月06日10:49

原標題:基因療法解題②:從愛滋病“超級倖存者”到“柏林病人”

從醫學角度說,這次基因編輯嬰兒事件最不同尋常的地方,在於被修改的竟然是受精卵內的一個正常基因!前面已經描述了很多單個基因的突變導致嚴重遺傳疾病的案例。然而根據目前有限的公開消息,嬰兒的健康似乎沒有顯著問題。這背後的生物學機製是怎麼一回事呢?

1981年,美國醫療機構報導了第一例獲得性免疫缺陷綜合徵(acquired immune deficiency syndrome,AIDS),也就是我們今天熟知的愛滋病。 醫學工作者很快發現病因是一種通過體液傳播的病毒,任何人都可能通過輸血、性交、共用針頭、母嬰傳播等方式感染這種嚴重的免疫疾病。 這種疾病在公眾中造成了極大的恐慌。有兩個群體遭受了最沉重的打擊:需要輸入凝血因子維持生命的血友病患者;集中在加州和紐約的同性戀群體。

前面說過,對理解人類的疾病幫助最大的,常常是攜帶罕見基因的個體。1994年,紐約洛克菲勒大學艾倫戴蒙德愛滋病研究中心(Aaron Diamond AIDS Research Center)的一位年輕醫生William Paxton冒出了這麼一個想法:如果能找到高危群體中具有“超級抵抗力”的個體,研究他們的基因組,有沒有可能更好地理解愛滋病的機製呢?當時紐約有一位叫Stephen Crohn的男同性戀,從80年代到90年代初,他身邊的朋友,包括他的伴侶,陸續被愛滋病奪去了生命。然而 Crohn卻似乎對愛滋病“無所畏懼”。Crohn第一個響應了Paxton的招募廣告,後來又有幾十名“超級倖存者”加入了這項研究。科學家發現愛滋病毒無法感染他們的淋巴細胞,原因在於一個特殊的基因突變:CCR5Δ32。

愛滋病毒要感染淋巴細胞,需要同時和細胞表面的兩種膜蛋白結合: CD4,以及兩種趨化因子受體(chemokine receptor )之一:CCR5或CXCR4。具體需要哪種受體,由愛滋病毒的亞型決定。在歐美CCR5對應的毒株更為流行,而在中國針對CXCR4的毒株占主導地位。實際上,大部分病毒要感染細胞,都需要先與細胞表面的某些膜蛋白結合,這種膜蛋白叫做病毒的受體。

CCR5。

正常的CCR5是一種七次跨膜蛋白。蛋白是由氨基酸按照一定次序排列起來的長鏈。如果把細胞膜比喻成一塊繡布,而CCR5是一條繡線,從繡布的一面穿到另一面,如此反複七次。在細胞膜中間的部分形成七個跨膜結構域。 而Δ32這個突變體在第四和第五跨膜結構域之間少了32個堿基對。每3個堿基對編碼1個氨基酸,而32不是3的整倍數。結果是,CCR5不僅少了相應於這32個堿基對的氨基酸,後面還發生了“移碼突變”,蛋白合成不能到達正常的終點,從第五跨膜結構域開始缺少了後半段。而前半段也不能被運輸到細胞表面, 這樣的CCR5自然無法與細胞膜外的愛滋病毒結合。對攜帶兩個CCR5Δ32等位基因的純合子人群,其淋巴細胞表面完全沒有CCR5,因而無需畏懼相應的愛滋病毒毒株。CCR5Δ32主要集中在歐洲高加索人種的後裔中,基因頻率高達10%,大概有1%為純合子。最奇妙的是,CCR5Δ32這個突變似乎並不對攜帶者健康有顯著影響。所以人群中才可能有占相當比例天然的純合子。

既然愛滋病病毒的主要亞型之一入侵淋巴細胞需要CCR5,理論上如果可以阻斷CCR5和愛滋病毒的結合,就可以抵禦感染。2007年,美國藥監局批準一種叫做馬拉韋羅(Maraviroc)的小分子藥物上市,其靶點正是CCR5。

與此同時,德國柏林的Charité醫院實施了一起極富想像力的臨床試驗。來自美國的病人Timothy Brown在1990年代中期成為愛滋病毒攜帶者,需要服用抗病毒藥物。不幸的是,他隨後又患上了白血病。在造血幹細胞配型的過程中,主治醫師發現一位捐獻者的幹細胞,不僅免疫配型相同,竟然還帶有CCR5Δ32純合突變。主治醫生決定將帶有CCR5Δ32突變的造血幹細胞移植到Timothy Brown體內,一石二鳥,同時治癒了Timothy Brown的愛滋病和白血病!Timothy Brown 是第一個真正完全被治癒的愛滋病患者。“柏林病人”這個醫學奇蹟也令CCR5Δ32突變進入大眾的視野。但是造血幹細胞移植本身需要冒極大的風險,運氣不好發生感染,患者完全可能丟掉性命。如果Timothy Brown本身沒有白血病,醫生是絕對不敢冒這個風險的。

有證據表明,在歐洲人群中,CCCR5Δ32在過去幾千年的曆史中經過了強烈的正向選擇,其統計頻率從近乎零攀升到10%左右。那是否說明CCR5這個基因“可有可無”, CCR5Δ32突變甚至是有益的呢?這種理解是對分子生物學和自然選擇的一知半解。 CCR5Δ32經曆的正向選擇, 說明這個突變滿足兩個要素。

首先,這個突變帶來的負面效果有限。要知道,對細胞來說,合成蛋白質是很“昂貴”的一個工程,因此細胞內存在複雜的機製用於調控蛋白表達水平,優化資源使用。目前有大量數據證明CCR5與多種趨化因子結合,對免疫細胞功能有重要作用。 CCR5Δ32導致正常蛋白從細胞表面消失,而人體功能沒有顯著異常,一個可能的解釋是:其它基因的存在可以在一定程度上補足CCR5的原有功能。問題是,這種“冗餘度”背後的機理還不清楚,會不會CCR5Δ32只在歐洲人群的遺傳背景上才是相對無害的?我們目前沒有答案。

其次, 在特定的曆史情境下, CCR5Δ32必定對歐洲人群存在顯著的正面效果。目前有兩種假說:“鼠疫選擇說”和“天花選擇說”。我們知道鼠疫和天花曆史上都曾經造成大量歐洲人死亡,如果有某種突變可以增加人類對這兩種疾病的抵抗力,的確可能因此在人群中擴散開來。然而現代人和古代歐洲人需要應對的流行病種類是很不同的。天花已經正式滅絕,而上一次鼠疫大爆發,已經是一百多年前的事。而流行病學研究也顯示, CCR5Δ32人群在西尼羅河病毒和流感病毒面前更加脆弱。而很多人可能沒有意識到,流感是威脅人類健康的主要病毒之一,其致死率遠非不值一提。此外,對現代人威脅最大的,是發病率多隨著年齡上升的各種慢性疾病。目前的研究顯示,CCR5與癌症的轉移有關,具體機製尚不明了。目前我們並不十分瞭解CCR5Δ32是否會增加癌症風險和治療的難度。

可能有人說,今天的愛滋病不就是昔日的天花、鼠疫嗎?如果考慮到愛滋病, CCR5Δ32突變對現代人難道不仍然是利大於弊嗎?

當我們說一個基因對某個特點個體“有益”或“有害”的時候,我們必須考慮外部環境的因素。對現代人而言,可選擇的醫療手段當然也是一種“環境因素”。

大概是因為八九十年代愛滋病的恐怖威力太令人印象深刻,今天公眾對愛滋病的認知普遍滯後。 實際上,愛滋病已經不是當年那個令人喪膽的絕症了。只有在公共衛生系統極其落後的地區,愛滋病才值得大眾恐懼。愛滋病毒的傳播途徑有限,傳染力並不強,日常接觸不會造成感染愛滋病。攜帶者如果及時接受抗病毒治療,有很大幾率可以把病毒水平控製在檢測線以下,而檢測線水平以下的愛滋病病毒是不會傳染的。因此,大部分攜帶者可以獲得接近正常人的生活質量及預期壽命。即使母親攜帶愛滋病毒,通過阻斷藥物,也有95-99%的概率生下健康的孩子。而最近這個案例中,父親為愛滋病毒陽性,母親為陰性。如果父親能通過服用藥物把體內的病毒水平控製在檢測線之下,他的孩子幾乎沒有可能感染愛滋病毒。即使父親對藥物的響應不夠好,將精子和精液中的愛滋病病毒分離也遠比編輯受精卵基因組簡易。也就是說,這次出生的兩個女嬰感染愛滋病病毒的幾率,本來就微乎其微。而近年來,愛滋病疫苗的研究也取得了不少突破。可能幾十年後,就像曾經征服天花、麻疹、脊髓灰質炎那樣,人類也能戰勝愛滋病了。

CCR5Δ32算不算一種“愛滋病疫苗”?我認為這種類比是不當的。就科學角度而言,疫苗是一種具有“延展性”的技術: 疫苗刺激人體產生特異性免疫,這種機製可以用於防禦多種病原體。 CCR5Δ32是一個非常罕見的天然實驗,對大部分傳染病的防治都沒有借鑒意義。就醫學倫理角度而言,每一種疫苗都需要經過臨床試驗,證明其收益遠大於風險才可以投入使用。對這個基因編輯實驗創造的兩個嬰兒,“對愛滋病免疫”是一種偽需求,收益可以確定是微小的,風險卻是不可知且上不封頂的。

我們不能僅從醫學角度理解這些家長的動機,還應該考慮一個社會心理學因素。中國的愛滋病攜帶者仍然面臨誤解和汙名化的問題。愛滋病不僅帶來對身體健康的損害,還造成嚴重的羞恥絕望感。對病毒攜帶者來說,能讓自己的孩子對愛滋病免疫,可能不啻於一道福音——然而這是個基於失實信息的福音。

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