007不僅是超級間諜,竟然還是抗癌“神藥”!
2018年11月01日09:43

  來源:科學大院

  抗癌藥為什麼要用007命名?原來,這種藥物能夠快速精準地靶向抗原特異性腫瘤細胞,特別是那些通過“降低雷達反射面而隱身”實現免疫逃逸的肝癌細胞,可將其精準地鎖定並清除,正如電影中機智勇敢、巧勝敵人的主人公James Bond一般!

  目前,中科院廣州生物醫藥與健康研究院科學家研發了一種抗肝癌新藥TCR-T-007,可以完全清除小鼠肝癌模型中的腫瘤,並且不會複發,未來或將用於晚期肝癌、肝移植後複發、預防複發的肝癌患者的治療。

圖1。 007和TCR-T-007(圖片來源:廣州生物院)
圖1。 007和TCR-T-007(圖片來源:廣州生物院)

  肝癌現狀 觸目驚心

  肝癌(HCC)是世界上第五大常見癌症,在全球癌症死亡率里排第三。全球每年大約近80萬人死於肝癌,其中中國每年死亡人數近40萬人。中國是世界上肝癌發病率最高的國家之一,每年新增肝癌患者數量約為46萬人,超過全世界新增肝癌患者數量的一半。肝癌患者的五年生存率平均僅為17.6%,疾病形勢嚴峻。

  在眾多導致肝癌的因素里(病毒、酒精,黃曲黴毒素,藥物等),乙肝病毒(HBV)是導致肝癌的最主要原因,佔比80%左右。HBV病毒會導致慢性乙型肝炎,其中50%可進一步發展為肝硬化,由肝硬化進一步惡變為肝癌的幾率為9.9-16.6%。

  全球約3.5億~ 4億人是HBV攜帶者,其中75%位於亞洲,中國大約有1.3億人是HBV攜帶者,其中慢性乙肝患者約3000萬人。研髮針對乙型肝炎病毒引發的肝癌藥物,對於中國亟待解決的臨床困境具有重大意義。

圖2。 原發性肝細胞癌的年發病率全球分佈(圖片來源:Lavanchy, D。 etl, Journal of Viral Hepatitis, 2004。)
圖2。 原發性肝細胞癌的年發病率全球分佈(圖片來源:Lavanchy, D。 etl, Journal of Viral Hepatitis, 2004。)

  T細胞免疫療法:鎮壓細胞叛變者

  目前針對肝癌的主要治療方法有手術、化療和放療,但是由於存在創傷大、易產生耐藥性、腫瘤易複發等問題,並不能使患者得到有效治療。與傳統治療“殺敵一千,自損八百”的模式相比,細胞免疫療法,特別是CAR-T、TCR-T等免疫療法,主要依靠腫瘤特異性T細胞殺傷癌細胞,展示出良好的臨床治療優勢,目前已成為醫學領域最熱門、最振奮人心的顛覆性技術之一。

  T細胞猶如身體王國裡的“軍隊”,其作用一是抵抗“外敵”入侵,二是對內維護“國家”穩定。人的身體里每天會有細胞突變,如果不及時處理就可能癌變,但有了T細胞緊盯並清除之,健康人不會得腫瘤。假如有一天,癌細胞偽裝成正常細胞,T細胞不能識別它們,或者T細胞“軍隊”作戰能力下降,癌細胞就迅速集結起來長成腫瘤了。

  簡單來說,長腫瘤屬於身體自身細胞發動的內亂,而細胞免疫療法的目的就是鎮壓 “內亂”。

  TCR-T、CAR-T 有什麼不同?

  CAR-T療法曾一度在血液腫瘤(B細胞淋巴瘤)領域展示出卓越的療效,而被廣大公眾所知。但是,它對實體瘤治療的有效率仍然較低,大約20%-30%。這主要是因為CAR-T細胞識別包膜抗原、靶點選擇較少,且發揮作用時主要附著在腫瘤外層而不向內部滲透,也就是通常我們所說的浸潤性不好。

  TCR-T療法目前已得到業內公認,對於治療實體瘤效果明顯。TCR-T通過特異識別被主要組織相容性復合物(MHC)遞呈的短肽,從而精準地識別腫瘤細胞,啟動殺傷效應。就像為T細胞“軍隊”裝上了衛星定位導航系統,助其精準找到敵人,從而消滅腫瘤細胞。同時,與CAR-T相比,TCR-T能夠侵入腫瘤內部,突破免疫微環境發揮作用。

圖3。 TCR-T和CAR-T的分子結構(圖片來源:Garber K。 etl, Nat Biotechnol,2018)
圖3。 TCR-T和CAR-T的分子結構(圖片來源:Garber K。 etl, Nat Biotechnol,2018)

  TCR-T-007的絕密裝備

  如同James Bond一般,我們的TCR-T-007面對敵人(腫瘤細胞)時能夠所向披靡,很大程度依賴於其所攜帶的殺敵神器:高親和力TCR分子。

  TCR即T細胞抗原受體,是所有T細胞表面的特徵性標誌,屬於免疫球蛋白超家族,其作用就是識別抗原。分為TCR1和TCR2:TCR1由γ和δ兩條鏈組成;TCR2由α和β兩條鏈組成,每條肽鏈又可分為可變區(V區),恒定區(C區),跨膜區和胞質區等幾部分。外周血中,90%-95%的T細胞表達TCR2;而且任一T細胞只表達TCR2和TCR1其中之一。其抗原特異性存在於V區,V區(Vα、Vβ)又各有三個高變區CDR1、CDR2、CDR3,其中以CDR3變異最大,直接決定了TCR的抗原結合特異性。

  在TCR識別MHC-抗原肽復合體(pMHC)時,CDR1,CDR2識別和結合MHC分子抗原結合槽的側壁,而CDR3直接與抗原肽相結合。主要組織相容性復合體( major histocompatibility complex,MHC) 是所有編碼生物相容復合體抗原的基因群一種統稱,人類的MHC通常被稱為HLA (human leucocyte antigen,HLA), 即人類白細胞抗原,位於細胞或靶細胞表面,在免疫應答過程中參與抗原識別。TCR不能直接識別蛋白質抗原表面的表位,只能特異性識別抗原提呈細胞或靶細胞表面的pHLA。

圖4。 TCR和pHLA的空間結構 (圖片來源:https://www.adaptimmune.com)
圖4。 TCR和pHLA的空間結構 (圖片來源:https://www.adaptimmune.com)

  研究發現,在腫瘤微環境中,抑製性因素會使腫瘤細胞表面HLA分子表達下調,形成的pHLA復合物較少,我們可以想像這種癌細胞就像隱身戰機一樣,“雷達反射面”非常小,從而不能被T細胞的免疫監控“雷達”探測到,從而實現免疫逃逸。因此不能激活野生型TCR發揮殺腫瘤效應。最終造成T細胞免疫耐受,腫瘤逃逸。

  經體外優化的TCR,親和力提高,使得其與pHLA分子之間的接觸時間增加,促進免疫突觸作用。最終激活T細胞,產生多種殺傷性細胞因子,進而清除腫瘤細胞。

圖5。高親和力TCR重定向的細胞毒性T細胞
圖5。高親和力TCR重定向的細胞毒性T細胞

  優化主要在TCR的CDR區進行,優化後的TCR保留著非常特異的腫瘤短肽識別能力,並且其靈敏度顯著提高。優化後的TCR轉導T細胞後製備的TCR-T-007細胞藥物,較低劑量即可引起顯著的清除腫瘤效果。

  終極目標:治癒癌症!

  針對HBV陽性肝癌的候選藥TCR-T-007已經完成了細胞模型實驗、動物模型實驗。目前,研究人員正在開展相關驗證性臨床研究,並著手準備CFDA IND申報工作,爭取早日將TCR-T-007用到廣大肝癌患者的治療當中。

圖6。 TCR-T的治療流程 (圖片來源:廣州生物院)
圖6。 TCR-T的治療流程 (圖片來源:廣州生物院)

  由於TCR-T細胞免疫治療的特點,研發管線將不以適應症為基礎,而是以抗原為基礎。前期,將以TCR-T-007為主要開發目標,進而逐步擴大其他靶點的TCR-T研發管線。抗原種類將涵蓋病毒類,比如HBV、HPV、EBV;腫瘤睾丸抗原類,比如NY-ESO-1、PRAME、SAGE-1、MAGE-A1等,基因型將涵蓋90%左右的中國人群為基礎,包括多種常見的HLA基因型,如HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2402等。未來計劃形成一個TCR-T藥物庫,伴隨開發出相應診斷試劑盒,讓所有腫瘤患者都能實現“私人訂製”治療模式。

  研究人員的終極目標不再是“延長病人壽命”,“增加病人生活質量”,“1年存活率”、“5年存活率”,而是“治癒癌症”!

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