瘧疾的罪魁禍首瘧原蟲:可以借助免疫系統殺死癌細胞
2018年09月07日09:45

  來源:科學大院

  “以毒攻毒”在武俠小說里經常見到:楊過身中情花劇毒後,一燈大師用斷腸草為其解毒;《天龍八部》中段譽中毒後,誤食蜈蚣和萬毒之王“莽牯朱蛤”,結果毒也解了,還成就了百毒不侵之軀。

這個法子真的有用嗎?據說有人用它來對付可怕的癌細胞?!
這個法子真的有用嗎?據說有人用它來對付可怕的癌細胞?!

  這個法子真的有用嗎?據說有人用它來對付可怕的癌細胞?!

  人們之所以“談癌色變”,主要是因為癌細胞太狡猾,能夠通過各種手段矇騙人的免疫系統,並能抵抗人類發明的多種抗癌療法。最近,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院的陳小平研究員及其團隊經過14年的科研攻關,發現引起人類另一種疾病的病原體--瘧原蟲--可以借助免疫系統殺死癌細胞,人類對抗癌症的砝碼又加上了重重的一塊。

陳小平研究團隊:前排左起:秦莉博士,陳小平博士,趙思婷碩士;中排左起:李曉芬碩士,姚永超博士,李姣姣碩士,戴鈴林碩士;後排左起:陶鑄博士,胡文博士,在讀博士生Adah Dickson (來自尼日利亞),劉廣傑博士,在站博士後Kranthi Kumar Gadidasu(來自印度)(圖片來源:廣州生物院)
陳小平研究團隊:前排左起:秦莉博士,陳小平博士,趙思婷碩士;中排左起:李曉芬碩士,姚永超博士,李姣姣碩士,戴鈴林碩士;後排左起:陶鑄博士,胡文博士,在讀博士生Adah Dickson (來自尼日利亞),劉廣傑博士,在站博士後Kranthi Kumar Gadidasu(來自印度)(圖片來源:廣州生物院)

  瘧原蟲―瘧疾的罪魁禍首

  瘧原蟲是一種肉眼看不見的微小生物,在科學分類上屬於單細胞原生動物。瘧原蟲感染引起的人類疾病在醫學上稱作瘧疾,俗稱“打擺子”。引起人類瘧疾的瘧原蟲種類有惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和諾氏瘧原蟲,其中惡性瘧原蟲感染的症狀比較重,5歲以下的兒童感染容易引起死亡。

  瘧原蟲通過蚊子(按蚊)叮咬感染人,最初在人的肝細胞內發育,這時不會引起症狀,病人一般不會注意。大約一至兩週後瘧原蟲進入人的紅細胞內發育,導致病人週期性發熱和貧血等症狀,即引起瘧疾的發病。在此階段,部分瘧原蟲形成配子體,當按蚊再次叮咬病人後,可把瘧原蟲傳播給他人。瘧疾需要用青蒿素等藥物治療才能治癒。我國科學家屠呦呦因為發現了青蒿素而榮獲2015年諾貝爾醫學獎。

瘧原蟲的生活史 (圖片來源:世界衛生組織網站)
瘧原蟲的生活史 (圖片來源:世界衛生組織網站)

  瘧疾發病率與癌症死亡率竟有關係?

  1985年,陳小平在流行病學課程上發現,“好像哪裡多瘧疾,哪裡的癌症死亡率就低”,難道瘧疾有抗癌的功效?因此陳小平的瘧原蟲抗癌的初心就這樣誕生了。(下圖是陳小平團隊根據WHO公開數據庫中2008年的數據所製作的兩張地圖,與1985年流行病學課上的兩張地圖十分相似)

顏色越深,表示發病率或死亡率越高(圖片來源:陳小平團隊)
顏色越深,表示發病率或死亡率越高(圖片來源:陳小平團隊)

  有了這個“閃念”後,陳小平開始留意流行病學的有關數據。2004年起,陳小平的研究團隊從公開的各種數據庫中獲得了全球瘧疾病例數、癌症死亡率及經濟等其他數據,同時與美國哈佛大學的統計學教授合作進行全球的流行病學分析。

  他們通過先進的統計模型剔除了各種可能的混雜影響因素,例如相關國家的人均預期壽命,經濟水平,地區因素,時間因素和瘧疾流行趨勢(有的國家瘧疾發病率逐漸增高,有的逐漸降低,有的維持不變)等因素的影響。他們分析了各國50多年的瘧疾發病率縱向數據與年齡糾正後的癌症死亡率的縱向數據的相關關係,最終發現,瘧疾的發病率與癌症總體死亡率之間確實存在顯著的負相關關係。進一步的分析還發現瘧疾發病率與肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌等單個實體腫瘤的死亡率也呈顯著的負相關關係。

  瘧原蟲的絕招:借“刀”殺癌

  從全球流行病學數據分析結果看來,瘧原蟲可能真的是癌症的天敵啊!與此同時,陳小平團隊通過一系列的小鼠實驗尋找著科學的答案。

  在這一系列實驗中,他們把小鼠分為兩組,一組只接種癌細胞,另一組接種癌細胞之後接種瘧原蟲,比較兩組小鼠腫瘤的生長曲線,然後解剖兩組小鼠觀察腦、肺、肝等重要器官是否有腫瘤轉移病灶,並比較兩組小鼠的生存率曲線,最後證明,瘧原蟲感染顯著抑製惡性實體腫瘤的生長和轉移,顯著延長肺癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌等實體腫瘤荷瘤小鼠的壽命。

  這一現象背後的機理是怎樣的呢?

瘧原蟲抗癌的機製,紅色箭頭或“+”表示促進,藍色線或“-”表示抑製(圖片來源:陳小平團隊)
瘧原蟲抗癌的機製,紅色箭頭或“+”表示促進,藍色線或“-”表示抑製(圖片來源:陳小平團隊)

  以小鼠為例,癌症小鼠感染瘧原蟲之後,其免疫細胞,例如負責天然免疫的NK細胞和DC細胞被激活,並誘導這些細胞釋放細胞因子,殺滅一部分癌細胞,然後癌細胞釋放腫瘤抗原並與細胞因子一起激活腫瘤特異性的CD4 T細胞和CD8 T細胞,這些腫瘤特異性免疫細胞激活之後會更有效地殺死癌細胞。同時,腫瘤組織中起到抑製抗腫瘤免疫反應的“反作用”細胞(如Treg細胞、MDSC細胞等)也會被瘧原蟲感染所抑製,因而解放了腫瘤組織中的免疫抑製微環境,並促進T細胞進入到腫瘤中去,從而更加高效地殺死癌細胞。

  打個比喻,腫瘤會釋放一系列信號,對免疫系統施行催眠,而瘧原蟲感染強烈地喚醒和激活了免疫系統,讓免疫系統去識別、殺滅腫瘤,因此可以形象地說,瘧原蟲借“刀”殺死癌細胞。實驗中,有部分荷瘤小鼠被完全治癒,給治癒小鼠接種同種癌細胞不成瘤,而接種不同的癌細胞則成瘤,說明治癒小鼠有腫瘤特異性的免疫記憶存在。

  進一步的研究還發現,瘧原蟲感染非常顯著地抑製腫瘤血管的生成,切斷來自腫瘤血管的營養供應,讓癌細胞“餓死”,而且,這種“餓死”癌細胞的分子機製也已經初步被闡明,例如瘧原蟲感染的紅細胞分泌大量的囊泡,囊泡中含有微小的RNA物質,這些微小的RNA進入血管內皮細胞之後抑製一種被稱為VEGFR2的受體分子的表達,導致血管內皮細胞凋亡(死亡),因而抑製腫瘤血管的形成(見下圖)。

瘧原蟲抑製腫瘤血管生成的分子機製(圖片來源:Oncogenesis, 2017)
瘧原蟲抑製腫瘤血管生成的分子機製(圖片來源:Oncogenesis, 2017)

  臨床試驗 初見成效

  2016年起,陳小平研究員團隊與鍾南山院士團隊等合作,在多家醫院開展瘧原蟲免疫療法治療晚期實體腫瘤的臨床試驗,在最初的10例患者中觀察到5例有效,其中2例可能已經被治癒。

  其中1例晚期肺癌患者,經多個療程的靶向治療後產生了耐藥,在接受瘧原蟲療法治療後1個月餘,頸部轉移腫瘤病灶消失,肺部原發病灶的性質發生改變,由原來的“螃蟹狀”變為“斑塊狀”,經微創手術切除原發腫瘤,發現其失去了惡性腫瘤的表觀特徵,表面形成了包裹,病理切片檢查發現腫瘤內有大量的免疫細胞(包括T細胞)浸潤。療程結束後經PE-CT檢查全身已無腫瘤病灶,患者過上了正常人的生活,觀察1年多無腫瘤複發現象。

  另1例是晚期前列腺癌伴多發性骨轉移的患者,治療前骨轉移部位疼痛嚴重,不能正常走路,要口服止痛藥,並且對常規抗癌療法已經耐藥。接受瘧原蟲免疫療法治療1個多月後疼痛消失,恢復正常走路,結束療程時已經無任何症狀,出院後完全恢復正常生活,幾個月後複查,發現前列腺癌原發病灶的代謝活性消失,觀察1年無複發現象。

  研究人員解釋說,初步看來,瘧原蟲免疫療法效果明顯,價格低廉,並能夠通過應用青蒿素來控製瘧原蟲的密度,因而副作用也有限,但仍然要通過幾年的時間進行驗證。研究者相信,未來這一療法可以幫助到更多的晚期癌症患者。

  還有這些新療法正在開發

  陳小平團隊通過小鼠模型證明瘧原蟲感染具有抗癌功效並初步闡明其免疫和分子機理之後,把瘧原蟲免疫療法推進到臨床試驗階段。同時,他們還進一步改造瘧原蟲並利用瘧原蟲蛋白開發出一系列新型癌症免疫療法。

  1、癌症疫苗

  癌症疫苗是癌症免疫治療領域的一個重要組成部分,但過去的癌症疫苗研究不算很成功,其原因之一是科學家沒有找到很好的癌症疫苗載體。陳小平團隊發現上述天然瘧原蟲具有良好的抗癌功效之後,著手開發以瘧原蟲為載體的新型治療性癌症疫苗。

  他們把腫瘤抗原(如肝癌細胞常表達的GPC3)基因複製到瘧原蟲的基因組,讓瘧原蟲穩定表達腫瘤抗原,因而開發出新型癌症疫苗(下圖),這種疫苗比天然的瘧原蟲在治療小鼠肝癌的實驗中具有更好的療效,並且沒有觀察到副作用的增加。這是世界首次探索利用瘧原蟲作為癌症疫苗的載體,其研究成果有望成為攻克癌症治療的突破口。

瘧原蟲作為肝癌疫苗載體研究(圖片來源:Oncotarget, 2017)
瘧原蟲作為肝癌疫苗載體研究(圖片來源:Oncotarget, 2017)

  2、CAR-T細胞技術

  CAR-T細胞技術是目前國際上非常火熱的癌症免疫治療新技術,但目前CAR-T細胞技術僅在血液腫瘤的治療中有顯著的療效,而在實體腫瘤的治療中幾乎無效。其原因之一是實體腫瘤中沒有廣譜而又特異的靶標。而惡性瘧原蟲有一種神奇的蛋白質叫VAR2CSA, 它可與各種不同類型的人類癌細胞相結合,但不與人的正常組織和細胞結合。

  陳小平團隊首次利用這種瘧原蟲蛋白作為導航系統開發出全球首款廣譜特異的CAR-T細胞,並在體外實驗中證實該CAR-T細胞可以結合多種不同類型的人類癌細胞,但不與正常人的組織和細胞結合,並在小鼠肺癌模型中證實其有顯著的療效。未來這種新型CAR-T細胞技術可能會在治療實體腫瘤方面獲得重大突破。

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