盧煜明:與藝術結合的科學更有想像力
2018年09月06日14:09

  來源:未來論壇微信公眾號

  “我認為做研究就好像是旅行,去到一個從未有人涉足的地方。這事實上是一個作為科學家的優勢,因為我們可以有機會看到一些別人從未見過的東西,這是很令人激動的。楊萬里的詩《庚子正月五日曉過大皋渡》描繪了這樣一個情景,是說我們坐著渡船去尋找一個小村莊,但是視野被霧籠罩,只能憑雞鳴狗吠之聲辯明前方村落所在。當我們最終到達目的地的時候,渡船上積滿了厚厚的霜,我在雪白的船板上踏上了第一行腳印。因此,作為科學家,我們都希望能夠在自己的科研領域留下第一個腳印,在科學的歷史上寫上新的一頁。”――盧煜明

  2016未來科學大獎生命科學獎獲獎者盧煜明,在接收鳳凰衛視採訪的時候說了上述一段話,將科學研究描述得這麼詩意還是第一次聽到。

盧煜明家中掛著楊萬里的詩《庚子正月五日曉過大皋渡》,圖片來自鳳凰衛視
盧煜明家中掛著楊萬里的詩《庚子正月五日曉過大皋渡》,圖片來自鳳凰衛視

  詩意科學路

  盧煜明是典型的學霸,先在劍橋大學學習基礎醫學。1986年畢業後,他又進入牛津大學攻讀內外全科醫學學位,之後在牛津分別獲得哲學博士和醫學博士。可能和他的家庭和成長經曆有關,這個雙料博士還是一個喜歡藝術的文藝男神。盧煜明出生在一個典型的嚴父慈母的中國式家庭。父親是精神科醫生(香港青山醫院前院長盧懷海),母親是音樂老師,他還有一位弟弟。盧爸爸雖然平時自己工作很忙,但仍然對兩個兒子嚴格管教。

  盧爸爸要做會議發言的綵排時,會讓兒子們當聽眾,甚至會讓小盧煜明給他準備幻燈片。盧煜明簡直就是在院長級別的醫學講習中長大的。盧爸爸還鼓勵小盧煜明多畫畫,因為這是醫學學習的基礎。他經常說,一幅畫作勝過千言萬語(A Picture is worth a thousand words)。盧媽媽則擅長鋼琴和聲樂,也會把自己的技能向兩個孩子傾授。不過似乎盧弟弟對鋼琴更加熱情,也學得更好。

  盧煜明對音樂則愛恨交加,最終卻找到了音樂的另一個點――創造。“我遇到問題有我自己的解決方式。光學彈琴,我覺得很無聊的,但如果設計一種演湊方法,我可能會更感興趣。”少年時期的盧煜明總是對科學的世界保有無窮好奇心,特別喜歡閱讀《國家地理》、《科學美國人》、《Discovery》等雜誌,跟著文章一起思考,要是發現自己的想法能和專家們重合,那可要興奮死了。

  PCR改變了他的人生也改變了世界

  在科學和藝術的雙重熏陶下長大的盧煜明選擇了劍橋,花了兩年時間完成醫學預科課程,第三年研究基因複製。後來在牛津接受臨床訓練期間,他還抽空去兩位教授的實驗室工作。就是在那裡,他聽到年輕研究員John Bell解釋當時的高新科技PCR(聚合酶鏈式反應,其最大特點是能將微量的DNA大幅增加),說這門技術將給生物醫學界帶來一場大革命。

圖片來自鳳凰衛視
圖片來自鳳凰衛視

  PCR一下子點燃了盧煜明的探索欲,他馬上向Bell請教並開始實驗。但1987年的PCR技術還很青澀,他們的實驗出現了很多假陽性,結果被嘲笑了。但他馬上又有了一個更“可笑”的點子:1969年曾有人檢測到孕婦的血液中有胎兒的細胞,那為什麼不用來做產前診斷?

  “胎兒掉到母體里的細胞才多少?簡直大海撈針啊!” 面對嘲笑他很不服氣,因為那時的產前診斷仍依賴血清學檢查,但檢出率只有70%;或者通過羊膜腔穿刺,卻要承擔 0.5% 的流產風險。所以盧煜明仍然不願放棄這個極具應用前景的想法,絞盡腦汁要想出來如何驗證。沒想到在一個飯局上聽同事談論生男生女的問題時,他突發奇想:如果孕婦懷的是男孩,那她的血液中就應該有含 Y 染色體的細胞。換言之,要是在孕婦身上檢測到 Y 染色體上的序列,那這些序列一定來自胎兒。

  他馬上著手用PCR來檢測這些Y序列,果然有!測試了19名孕婦,其中12名孕婦的外周血中檢測到了Y染色體特異的序列,最後都產下男孩;而另外7名未檢測到這Y列的孕婦都生了女孩。這個發現被刊登在1989年的《柳葉刀》上。這個小成果讓他來了勁,繼續攻讀牛津的 PHD。他想把這門技術用於臨床。但前期的實驗結果如同別人嘲笑的一樣,孕婦血循環中的胎兒細胞真的太少了。他們做不出,假陽性很多,別人做也一樣。從此,他開始了捕捉胎兒細胞的漫漫征途。

  不過這期間有一件很幸福的事情,他在朋友的介紹下遇見了靈魂伴侶黃小玲(Alice)。黃小玲是他那段曠日持久的探索中精神與生活的陪伴。她開朗明媚,舉止優雅,也和他一樣對科學充滿熱情,喜歡探索未知。“和她交談總能帶來新的視角,新的理解。”

盧煜明與妻子黃小玲
盧煜明與妻子黃小玲

  從方便麵中煮出改變世界的答案

  盧煜明漫長的捕捉胎兒細胞的探索一直持續到1996年,那個夏天真的很煎熬,再測不出來就要放棄,換個方向了。但幸好9月突然遇到了轉機。《Nature Medicine》發表的兩篇文章報導了在癌症患者的血漿中檢測到腫瘤的DNA。盧煜明豐富的想像力再次開始發揮作用,腫瘤和胎兒不是一樣的嗎?腫瘤和胎兒都要靠患者/母體的營養來生存,一定有互相溝通的渠道……不得不承認,盧煜明的想像力真的很豐富。

  他覺得,腫瘤都能向血漿中釋放足夠的DNA 被檢測到,為什麼一個 8 鎊大的胎兒就不能?如何將微量的胎兒DNA從母體血漿中提取出來,是盧煜明接下來研究的重點。當時盧煜明並沒什麼資金,只能用一些很便宜的方法。來自香港的盧煜明因為吃不慣英國的“黑暗料理”,在宿舍自己煮方便麵。麵餅在沸水中翻滾的那一刹那讓盧煜明找到了靈感:如果把孕婦的血漿拿去煮一煮,會發生什麼呢?

  要知道,血液由血漿和血細胞組成,血漿的90%是水,是運載血細胞和運輸代謝廢物的主要媒介。一般來說,拿血液出來做實驗的第一個步驟,就是把血漿丟掉,去研究血細胞,所以鮮有科學家想到要去血漿里尋找DNA。但用煮麵的方法這麼一煮,盧煜明發現,在母親的血漿裡面,胎兒DNA的濃度是10%!是血細胞里胎兒DNA濃度的是十萬倍!盧煜明陷入狂喜,他甚至不敢相信自己的眼睛,“怎麼都沒想到,做了八年都沒有結果,是因為一直在錯誤的地方尋找想要的東西”。

圖片來自氧分子網
圖片來自氧分子網

  在母體血漿中檢測到胎兒DNA只是研究的第一步,善於思考的盧煜明繼續通過當時先進的實時定量螢光PCR(Rreal-time PCR)技術繼續研究了孕婦血漿中胎兒遊離DNA的含量、片段大小、半衰期等特點,併成功利用胎兒遊離DNA解決了一些簡單的臨床問題,比如檢測胎兒的性別(因為有些遺傳病是跟性別有關的)、胎兒的血型等。

  這一年,柳暗花明,煮方便麵煮出了名堂,篇名為“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum(母體血漿和血清中存在胎兒DNA)”的文章很快發表在《柳葉刀》上。

  從柳暗花明到登堂入室

  如何利用孕婦血漿中的胎兒遊離DNA檢測唐氏綜合徵等染色體疾病,是盧煜明接下來一直思考及研究的重點。對胎兒性別、胎兒血型的檢測,屬於DNA的定性檢測,也就是判斷有或無,相對簡單;而唐氏綜合徵的檢測卻是DNA的定量檢測,也就是判斷多或少,這是有一定難度的。

  以唐氏綜合徵為例,生過孩子的人肯定知道“唐篩”,這是產檢中至關重要的一步,“篩”的是胎兒是否存在染色體異常的情況。唐氏綜合徵這種先天性疾病目前並沒有有效的治療方法。為了確認胎兒的健康,準媽媽們要通過抽羊水的方法做檢測。但是把針刺進子宮里去抽羊水,又有0.5%的流產風險。

  即使是0.5%的風險,也會讓無數準媽媽和婦產科醫生們進退兩難。尤其是胎兒患唐氏綜合徵概率較高的一個群體往往是高齡產婦,產檢中萬一胎兒受到什麼危害,再懷孕也更為艱難。

  盧煜明首先嚐試數字PCR技術檢測孕婦血漿中的總DNA並通過一定算法判斷胎兒是否患有唐氏綜合徵,研究成果於2007年發表,但是數字PCR技術的準確性也不是很好,最好的方法應該是採用NGS技術 。NGS(下一代測序技術,能一次並行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列讀取)。

  盧煜明與當時正在研究將NGS用於染色體疾病的檢測的亞太區測序部門總監周代星博士合作,兩人於2008年完成了無創DNA產前檢測(NIPT)檢測技術的初步驗證,該技術除了杜絕讓人糾結的“0.5%”的風險,還有一個好處就是可以更早地進行產檢,在母親懷孕第十週的時候就可以知道胎兒的健康情況,比抽羊水可以早進行6-8周。而就準確率而論,以唐氏綜合徵為例,無創產檢技術的準確率是99.7%。至此,盧煜明成為“無創產前檢測之父”。

  從《哈利・波特》到胎兒全基因組圖譜

  基於胎兒遊離DNA的NIPT檢測成功應用於臨床檢測後,“接下來還有什麼可以做?能否將整個胎兒的基因圖譜做出來?”善於鑽研,永不止步,就是對盧煜明教授的最好詮釋。

  人類基因圖譜有60億個密碼,盧煜明教授剛開始並不知道怎麼做。2009年夏的一天,盧教授為了散心,與太太一同走進影院觀看最新上映的3D大片《哈利・波特與混血王子》。當片頭中“Harry”的“H”從屏幕緩緩飄出時,像閃電似的一下子擊中了盧教授。“H”,形似DNA雙螺旋結構,讓他想起一個眾所周知卻一直被忽視的點:孩子的遺傳物質來自雙方父母,因此可以用父母的基因組數據作為藍本,將胎兒的DNA碎片連接起來 。這一刹那的頓悟宛如夏夜驚雷,為胎兒全基因組圖譜的繪製打開了一條全新的途徑。

圖片來自氧分子網
圖片來自氧分子網

  很快,2010年底,盧教授帶領的團隊與合作多年的美國科學家Charles Cantor一起,首次在孕婦外周血漿中獲得了胎兒的全基因組圖譜。2010 年 12 月的《Science Translational Medicine》上刊登了胎兒的全基因組圖譜( Sci Transl Med。 2010, 2(61)。61-69。 | 測序深度和基因組中的 GC 含量)。

染色體示意圖(外環)由pter-qter 順時針排列(著絲粒為黃色)。其他(由外到內):GC 含量(綠;範圍:30-55%),總測序深度(紅;每 SNP 40-100 reads),胎兒特異性讀取測序深度(藍;每 SNP 1-8 reads)。 圖片來自解螺旋網。
染色體示意圖(外環)由pter-qter 順時針排列(著絲粒為黃色)。其他(由外到內):GC 含量(綠;範圍:30-55%),總測序深度(紅;每 SNP 40-100 reads),胎兒特異性讀取測序深度(藍;每 SNP 1-8 reads)。 圖片來自解螺旋網。

  未來科學大獎為什麼青睞盧煜明?

  盧煜明教授劃時代意義的胎兒遊離DNA的發現,加上NGS技術的發展,催生了NIPT的不斷研究及臨床轉化,有望在將來改變遺傳疾病的診療方式。新的科學發現結合新的技術,帶動整個產業革新。正是因為盧煜明為推動人類健康事業發展做出的卓越貢獻。2016年9月19日,未來科學大獎召開新聞發佈會宣佈,盧煜明榮獲首屆未來科學大獎生命科學獎,獎金100萬美元。

  消息一出,數十家媒體報導,甚至連香港特區行政長官梁振英都在個人網頁上表示了關注。

圖片來自氧分子網
圖片來自氧分子網

  當盧煜明接到獲獎的電話時,他停頓了4秒,說“這真的太突然了”。“我在這個領域做了20年了。開始人們認為我這種方法不大可能有實用價值。我真心感謝科學獎委員會肯定我們團隊的工作。但是這不是我個人的工作,是團隊的工作,感謝我的學生和同事,我1997年回香港時,Rossa Chiu、Allen Chan像我的兄弟姐妹一樣。我也很幸運,亞洲對科學的興趣也在增長,希望更多的人會做科學,希望大家認為科學的未來在中國,更多的天才青年會站在這裏,對世界產生影響。謝謝!”

  北京生命科學研究所所長、未來科學大獎科學委員會成員王曉東在宣讀頒獎理由時表示,科學委員會認為,“第一屆未來科學大獎生命科學獎,沒有一個比盧教授這個發現對我們的未來有更大的影響。”王曉東給出了一組數字,僅在中國,現在每年都有超過100萬孕婦在做這樣的檢查,全世界有超過90個國家,在使用基於盧教授這個科學發現的檢查。

  內容來源:

  1。解螺旋,原標題《諾獎熱門人物 | 盧煜明和他的詩意人生》。

  2。氧分子網,原標題《首屆未來科學大獎得主盧煜明:會魔法的除了哈利波特還有科學家》。

  3。鳳凰衛視,《名人面對面欄目》原標題《盧煜明:一次煮麵引發的“血案” 無創產前基因檢測被攻克》。

  4。知識分子,原標題《專訪未來科學大獎得主盧煜明、薛其坤》。

  5。鳳凰衛視,《領航者》欄目,原標題《盧煜明:煮泡麵成就的全球無創產檢之父》

  6。 東南網,原標題《NIPT之父盧煜明教授:未來科學大獎背後的漫漫科研路》

  END

  編輯、排版\張耀峰

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