諾獎得主Ada Yonath:小小抗生素如何麻痹核糖體?
2018年08月12日19:12
2009年的諾貝爾化學獎,Ada Yonath教授。
2009年的諾貝爾化學獎,Ada Yonath教授。

  新浪科技訊 8月11日消息, 8月10-12日,世界科技創新論壇在北京會議中心舉辦,包括Kip Thorne、Thomas J.Sargent、Michael Levitt、朱棣文在內的20餘位諾貝爾獎獲得者,以及曹春曉、美國國家工程院院士陳剛等諸多中外頂級學者專家應邀出席,共同打造史無前例的中國最高級別智慧盛宴,探討全球科技創新成果、描繪未來中國科技創新藍圖。

  他是美國國家科學院、以色列科學與人文學院、德國科學院、歐洲分子生物學組織、教皇梵蒂岡科學院的成員,她擁有來自世界各地20多所大學的榮譽博士學位,因細菌抗藥性方面的研究,在2008年獲得了歐萊雅和聯合國教科文組織聯合設立的世界傑出女科學家成就獎,因核糖體的結構和功能的研究,她獲得了2009年的諾貝爾化學獎。

  以下是演講全文:

  各位晚上好,我非常的高興,我終於是最後一個了,這兩天都是非常有意思的演講、討論、互動,我終於接近尾聲了,我也很高興。我今天來跟大家講講跟我自己研究相關的一個課題,其實這個東西是我在做研究的時候我沒有想到的,但是它卻出現了。那麼這也是我能夠做的一件小小的貢獻,我要講的是下一代的抗生素,對下一代抗生素有什麼看法,以及相關的技術是什麼。 先講講蛋白,蛋白可以說是我們細胞的一個組成部分。然後它基本上是能夠完成我們生命的所有任務,每一個細胞,從細菌細胞,從花的細胞、魚的細胞、人的細胞,蛋白質可以說是最勤勞的工人。我們在這裏看到的是五個例子,就告訴我們人體的蛋白在做什麼樣的工作。比如說,在最上面就是我們所謂的結構性蛋白,比如說皮膚、頭髮等等,給了我們身體的形狀和我們與世界相互互動的屏障和膜。

  右手邊蛋白是一個所謂被調配的,比如什麼呢?舉個例子把就是胰島素,它是控製學堂的,還有一些運輸蛋白,比如球蛋白,就可以把氧氣從肺運到任何需氧的地方。在左手邊有感覺蛋白,他們這些還有一個就是酶,酶這種蛋白是會參與到我們其他的化學反應當中,可以生產出我們需要的即時性的蛋白。,在自然界有有一個規則,功能就是結構。自然界當中有一種功能,所有的結構都是有功能的,這不是一個非常複雜的機械品,就是一些回形針,當架構不一樣的話就沒有辦法完成功能,既使是同樣的材質,但是是不同的結構,就沒有辦法完成功能,這是一個非常典型的例子,就是蛋白。當然它有活躍端或者說蛋白的激活端。它有在一個左邊的激活端或者說活性端,它是和右手端,綠色的部分是活性端,其他的部分是機製或者基底,它是由組成的元素來組成的活動端。這是什麼意思呢?我們都知道人體有DNA,比如說這個DNA的架構,就可以看這個模型,這裡面的基礎是什麼呢?就是DNA會被轉錄成最終的蛋白,蛋白是由我們講的氨基酸組成的,那麼氨基酸是由DNA編碼的。那麼這個DNA有四種機型,三種如果組合在一起就可以給一個蛋白質具體的氨基酸的表達,當然這個結構是得到保護的,這個結構自己保護了這個DNA的信息。那麼同樣的編碼,其實就可以被轉錄到一個類似的分子上,叫做信mRNA,就是一個基礎的信號轉錄。它就是在加上核糖體之後,就可以把mRNA轉化成蛋白。根據DNA的順序轉錄成不同的氨基酸的順序,然後表達成蛋白。可以說在每一個細胞裡面有著大量的核糖體。

  比如說在哺乳動物的細胞裡面,就有四五百萬的核糖體,甚至在細菌的細胞裡面也有超過10萬個核糖體,而且核糖體在所有細胞中運作機製非常類似,也就是說他可以在一秒鍾內生成40個肽鍵。我介紹一下我自己,我最早是班上第一個製作肽鍵的學生,我花了6個小時完成了一個肽鍵,核糖體一秒鍾可以完成40個,這個效率沒法比,核糖體是效率最高的生物合成工廠,這是核糖體的特性。

  核糖體是如何運作的呢?你可以把它描述成生物合成工廠,它分成兩層。上一層可以讀取指令,也就是說把密碼進行解碼,而下層就是製作蛋白質、生成蛋白質。我們看看tRNA就像卡車一樣帶著氨基酸進入核糖體,然後核糖體讀取了基因的信息之後,就生成了蛋白質,從核糖體中生成出來形成新的蛋白質。所以在核糖體中其實也分成兩部分,就像前面所說的工廠的樓上和樓下,二層和一層,我們可以把它描述成核糖體的兩部分,上面叫做小亞基進行解碼,下面叫做大亞基,生成肽鍵。如果你想要理解一下內部的機製,我們專門做了短片,在中國的優酷上也可以看到短篇,大家可以去搜索。我們可以看到mRNA進入了小亞基,然後通過酶進行啟動,必須得有酶進行啟動。然後tRNA進入大亞基中,然後兩個亞基進行合併,核糖體開始生成肽鍵。我們可以從這個視頻中看出有越來越多的tRNA代入了氨基酸,在大亞基中形成了肽鍵,在上層進行解碼,你可以細節看出這個肽鍵是如何形成的。新生成的蛋白質就會釋放出來,蛋白質足夠大的時候就會結合起來。這樣的過程不斷的繼續,除非有一個停止荷爾蒙出現才停止核糖體生成蛋白質的過程。這個時候蛋白質又開始分解,準備進入下一次的合成工作。

  看上去整個過程是非常簡單、非常清晰的,但是我們花了20年的時間才理解核糖體的運作機製。就像我前面所講的,上面是小亞基,下面是大的亞基,在上面解碼,在下面形成肽鍵。所有的核糖體,不論是細菌的核糖體,還是人類細胞的核糖體都是這種運作機製,當然核糖體的尺寸在細菌細胞和人的細胞中不同,但是運作機製一直。

  從這張幻燈片上可以看出。我們可以通過結晶法判斷裡面的原子結構,所有的核糖體由RNA組成,小的亞基負責解碼,大的亞基負責形成肽鍵。就像前面所講的那樣,核糖體是最高效的生物合成工廠,但是核糖體只會合成肽鍵。核糖體非常重要,因為它所發揮的一個基本的作用也成為了很多抗生素所針對的,抗生素通過使核糖體失去運作的能力,就會阻斷蛋白的生物合成的過程。主要的抗生素都是通過麻醉或者說是癱瘓核糖體來實現了。自然界中我們知道細菌就是會產生天然的抗藥性,這個就是生物體的天性。我們在使用適合人體的抗生素,來把體內的對於人體不利的細菌或者病毒進行清除。

  這種小小的抗生素是如何麻痹這麼大的核糖體呢?在細菌中核糖體的分子量會達到250萬道爾頓,而抗生素只有500-1000道爾頓,它是如何實現的呢?因為它所針對的不是整個核糖體,而僅僅是核糖體的活性部分。左面是小亞基,右面是大的亞基,你可以看一下核糖體只是在活性區域進行結合,並不是在生成肽鍵和進行解碼的地方進行結合,而是在所謂的通道區也就是活性區進行結合,只要核糖體一個功能進行阻斷,整個核糖體就沒有功能了。

  為了瞭解結構,我們看一下這個短片,這是之前沒有考慮到的,小的是抗生素,他不讓mRNA進入核糖體,形成了屏障,讓mRNA沒有辦法進去。這個也是抗生素,它佔據了RNA的地方,就沒有辦法形成肽鍵。這個是Erythromycin這個是發現的最早的青黴素抗生素之一了,它在通道裡面,沒有辦法讓大亞基裡面形成常態的蛋白質。另外一個抗生素更加聰明,它就在肽鍵中,使得肽鍵沒有辦法形成。

  我在開始我的工作的時候,我就想要理解基因的編碼是如何轉移到蛋白質上的,那現在大家也都知道這個抗生素,但是卻不知道抗生素是如何運作的,機製是什麼?當時我開始研究的時候我也不期望知道抗生素是如何運作的,但是通過我研究我卻找到了能夠給抗生素帶來幫助的科學方面以及技術方面的應用和突破。

  一方面我們需要做一個區分。首先病人體內的病原體,病原體就是導致疾病的細菌,你要把這個區別出來,而這個核糖體也是如此,它和病原體內的細菌有著類似的地方。所以我們能不能夠通過核糖體的方法來阻斷病人體內細菌的生成或者繁殖呢?我們可以看一下這個大環內酯物的結合,通過一些抗生素的使用,就可以使大環內酯物對病人有害的蛋白質沒有辦法生成,肽鍵沒有辦法生成,這個抗生素就是紅黴素也恰恰在素到的活性區域。它所運作的機製和前面我們所看到的阻斷核糖類的機製非常類似,我們說細菌和人的一個最大的差別就是A和G,如果是G的話,就會有一個衝突,不會形成結合,這就是抗生素所起到的功能。

  但是對於抗生素有一個大的挑戰,很多疾病對抗生素形成抗藥性,是現代醫學面臨的最大挑戰,而且疾病的抗藥性愈演愈烈,很多的細菌和病菌逐漸適應了抗生素,現在全球很多研究機構在研究抗藥性,同時有一個機構就找到了一個從來沒有使用過西藥的這些人,看看他們體內的基因是否具備抗藥性。那研究表明即使沒有接觸過西藥的人也是具有抗藥性的,另外是在很多製藥公司也沒有開發新型的抗生素。我們來看一下細菌的一個分子路徑。有了這樣的分子路徑,使得它產生了抗藥性。對於細菌而言,整個的過程還是比較容易的。

  另外現在還出現一種現象,叫做多藥抗藥性。可以說很多公司在開發新的抗生素方面缺乏背後的動力,對我來說對於很多醫學或者化學專家而言,這是全球最大的挑戰,我們希望我們實驗室做出我們的貢獻,但是在講我們的實驗室之前,我希望告訴大家,世界衛生組織告訴我們很快就會進入到後抗生素時期,什麼叫後抗生素時期呢?就是和原來一樣,就像沒有抗生素一樣,世界銀行也預計,由於抗生素逐漸由於抗藥性失藥,將產生全球GDP3.8%的成本。左邊就是抗藥性的增長,右邊就是新抗生素開發的下降。所以在我們實驗室我們希望找到其他的辦法來應對這一挑戰。

  我們關注核糖體的結構,我們知道病原體是不在核糖體中的,但是如果我們比較核糖體和病原體,我們發現所有細菌的核糖體都是非常類似的,但是仍然有一些小的差別,我們看到這裡面有一些小的差別,這裏可以看到灰色是正常的細菌,而藍色是病原體,如果把其中一個圖放大,那麼在通過這一類的研究,我們可以開發新的抗生素,我們可以專門設計一種抗生素,使得這種抗生素是適用於某種細菌,同時也可以保證這種抗生素是環保的。

  因為我時間有限,只能跳著講了。我認為這方面的研究非常重要,因為大部分的抗生素在內部都有所謂的區域或者說是核心,沒有辦法被人體所消化或者是降解,我們這邊就有一些例子。目前為止,我們發現有25個不同的抗生素,其中16個是能夠有用的,這些產生的抗生素能夠按照我們所設計的功能來實現它的作用。

  前面有一個教授就談到了具體的藥物或者說是針對性的藥物,而我們想要開發的,就是針對具體病原體的抗生素,這樣一來就可以減少病毒的抗藥性,同時也可以增加抗生素的藥效。我們知道很多公司不願意在這方面做大力的研發,但是我們想說服他們。

  在我結束之前,我想感謝魏茨曼研究所,這個是我們所的所長,下面這三位就是科學顧問委員會的成員,我們和柏林的普朗克研究所有著密切的合作。同時我也想感謝我研究所所有的成員,這個就是我們在以色列魏茨曼研究所的研究員,大家可以看到這邊有很多女士,都是美女。其實Anal Bashan這個博士她是一位非常優秀的科學家,而且還是非常優秀的母親。你看最上邊的第二個,在我照相的時候,剛剛過生日,你想看看她的蛋糕是什麼樣的嗎?她做了一個這樣的蛋糕,這個蛋糕我們專門有一個說法,就是核糖體是甜的。

  我也想向大家介紹我的家庭,這是我的女兒和外甥女,她們說我總是在想著她,這個是我得的諾貝爾獎,但是她也給了我一個獎,她給我的獎是這樣的,她把我評為年度最佳姥姥,她說每一年都要在她這邊申請,否則下一年就不頒獎給你了,我仍然把她給我頒的獎掛在牆上,所以科學家可以有很好的個人生活。

  核糖體在以色列越來越流行,我們在狂歡節穿著核糖體的服飾跳舞,衣服上面還有蛋白質不斷生成,這是卡通作家畫的我的漫畫。謝謝各位。

  朱丹:謝謝Ada教授精彩的分享,在結尾的部分她對所有生命當中對她支援的人和家人表示衷心的支援,讓我們看到非常的感動。有人說過這個世界上只有兩樣東西失去之後才懂得它的價值,就是青春和健康。但是既使是青春不在,未見得活力不在。可如何失去健康,那時間、財富對我們的人生還有什麼價值呢?我特別欣賞瑞士的一位心理學家的觀點,他說健康是一種自由,在所有的自由當中首屈一指。感謝Ada Yonath教授,和所有為人類健康事業做出巨大貢獻和不懈努力的科學家們,謝謝。

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