百濟神州:首例港+美股架構 癌症創新藥先鋒
2018年08月05日14:10

  來源:興業證券的研報《百濟神州(06160):全球癌症創新藥先鋒,首個港股+美股架構醫藥公司》,分析師為張憶東、蔡瑩琛。

  癌症創新型療法的全球先鋒:公司專注於開發及商業化同類最佳的癌症療法,包括創新型分子靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物,目前公司內部開發的核心候選藥物已處於後期臨床試驗階段,同時還負責三種新基公司抗癌藥物在中國的銷售。公司致力於成為發現、開發及商業化創新療法的全球領導者,現已成長為一家於中國以及全球的一體化生物科技公司,具備研究、臨床開發、生產及商業化全面實力。

  創新抗癌藥物蓄勢待發,亟待搶占廣闊市場:隨著科技進步、新療法上市及全球老齡化人口日益增長,抗癌藥未來市場具備想像空間。2017年全球腫瘤藥物市場的銷售額為1106億美元,占整體9.1%,預計於2030年將達到4068億美元,占整體16.6%。中國為全球第二大醫藥市場,近年來抗腫瘤藥物市增長迅速。2013年到2017年的復合年增長率為13.7%,預計銷售額將於2030年達到1006億美元,占中國醫藥市場的18.8%。

  以同類最佳潛質創新藥物鎖定抗癌藥市場:公司在研產品線中包括多種潛在的同類最佳臨床階段抗癌藥物,包括臨床後期的BTK抑製劑zanubrutinib、PD-1單抗tislelizumab及PARP抑製劑pamiparib等,其中zanubrutinib與tislelizumab有望在2018年提交上市申請;公司在研產品間的聯合用藥組合豐富,具備自身協同優勢,公司亦有望通過license in方式繼續補充產品管線、豐富聯用組合。此外新基助力公司成長,公司獲得新基的白蛋白紫杉醇、來那度胺、阿糖胞苷和臨床在研藥物的中國區獨家銷售權,為現階段公司收入主要來源。

  港股上市前融資情況:公司於2014年11月及2015年4月,分別完成7500萬美元及9700萬美元融資。並於2016年2月8日,在納斯達克完成1.82億美元的首次公開發售,出售6.6百萬股美國預托股份,相當於85.8百萬股本公司普通股。之後,於2016年11月、2017年8月及2018年1月完成2.12億美元、1.9億美元及8億美元的隨後公開發售。

  公司簡介:癌症創新型療法的全球先鋒

  百濟神州有限公司(以下簡稱“百濟神州”或“公司”)是一家生物技術公司,最初在北京成立於2010年,專注於開發及商業化同類最佳的癌症療法,包括創新型分子靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物,目前公司內部開發的核心候選藥物已處於後期臨床試驗階段,同時還負責三種新基公司抗癌藥物在中國的銷售。公司致力於成為發現、開發及商業化創新療法的全球領導者,現已成長為一家於中國以及全球的一體化生物科技公司,具備研究、臨床開發、生產及商業化全面實力。

  1、融資發售:首家美股港股雙佈局的醫藥公司

  公司已在納斯達克上市,當下市值約百億美元。公司於2014年11月及2015年4月分別完成7500萬美元及9700萬美元的首輪融資,並於2016年2月8日在納斯達克首次公開發售,上市並出售6.6百萬股美國預托股份,相當於8580萬股本公司普通股。在之後的三年內分別完成2.12億美元、1.9億美元及8億美元的隨後公開發售。截至2018年8月1日,公司美股收盤價181.74美元,市值約107億美元。

  本次發行前公司引入基石投資者Baker Bros.、Hillhouse Funds、GIC、Ally Bridge,發行前公司持股情況為Baker Bros.Advisors LP(22.19%),Gaoling Fund L.P.(7.68%)、YHG Investment L.P.(0.55%)、Hillhouse BGN Holdings Limited(1.92%)、公司董事及高級管理層(4.17%),及公眾股東(63.05%)。

  發行後公眾股東持有比例增加至65.12%,單一最大股東依舊為Baker Bros.Advisors LP(21.09%),其餘依舊為Gaoling Fund L.P.(7.69%)、YHG Investment L.P.(0.54%)、Hillhouse BGN Holdings Limited(1.75%),及公司董事及高級管理層(3.82%)持有。

  2、產品結構:自主研發與代理銷售雙管齊下

  公司在研及銷售產品線豐富。於過去八年,公司已發展成一家全方位一體化的全球生物技術公司,全面的產品組合由六種內部開發、臨床階段的在研藥物組成,包括三種後期臨床在研藥物,及zanubrutinib(BGB-3111)、tislelizumab(BGB-A317)及pamiparib(BGB-290)。通過與新基的合作,公司獲得三種新基抗癌藥物(白蛋白紫杉醇、來那度胺及阿糖胞苷)的中國獨家銷售權利,和兩種臨床階段的在研藥物在中國及亞太地區的其他選定國家開發及商業化的權利。

  3、能力全面:具有全面實力的一體化生物技術公司

  自2010年成立,公司已成為一家一體化的全球生物技術公司,擁有涵蓋研究、臨床開發、生產及商業化的強大實力。

  公司擁有經驗豐富的專業研發團隊。截至2018年7月20日,公司於北京擁有一支約200名研究人員的團隊,以及由在癌症藥物研發方面具有豐富專業知識的世界知名專家組成,由中國北京生命科學研究所創辦董事及美國國家科學院及中國科學院院士王曉東領導的科學諮詢委員會為公司研發助力。此外,公司與中國重要關鍵癌症中心建立了牢固的合作關係,令公司研發人員可解除患者活檢樣本,以開發大批專有癌症模型組合。

  公司擁有在腫瘤領域強大的臨床開發能力。公司已擁有全球性的內部臨床開發能力,將比中國的其他生物技術公司更具競爭優勢。截至2018年7月20日,公司於美國擁有超過200名及於中國及更廣泛的亞太地區擁有超過300名臨床開發人員。公司目前有超過50項正在進行或擬啟動的臨床試驗,包括16項關鍵性或潛在註冊試驗,已入組超過3000名患者及健康受試者,試驗基地覆蓋美國、澳州、新西蘭、中國及其他亞洲以及歐洲國家,所有數據及臨床試驗設計均符合人用藥品註冊技術國際協調會議(ICH)的國際標準。公司2017年的研發投入高達2.69億美元,為腫瘤領域中投資最大及中國生物製藥公司中投資最多的公司之一。

  公司產能在未來將有大幅提升。公司目前於蘇州擁有占地11000平方米的生產基地,用作具有商業規模的小分子藥物及中試規模的生物製劑藥物的生產。該基地符合中國、歐盟及美國藥品生產質量管理規範。該基地於2018年1月獲得江蘇省食品藥品監督管理局的生產許可證,為在中國商業化生產zanubrutinib做準備。

  同時,公司於廣州擁有一家尚在建設中的100000平方米的生產基地,用作商業規模的生物製劑的生產,預計該基地產能將達到24000升,目前已投入超過3億美元的資金。預計第一階段將於2019年竣工。此外,公司亦與商業供應合作夥伴勃林格殷格翰達成多年獨家協議,其於上海的上產基地將作為藥品上市許可持有人製度試驗項目的一部分,代為生產公司在研藥物tislelizumab,以供應臨床階段和上市初期用藥需求。

  吳曉濱博士等的加盟將助力。公司商業化水平再上新台階。在與新基的合作中,公司繼承了新基於中國的商業運營團隊,及銷售新基三種已上市癌症治療藥物的獨家許可。該合作為公司提供了產品商業化的基礎及於中國上市銷售的藥物產品組合。公司的商業團隊已與領先醫院及醫療專業人士建立並維持牢固的關係。並通過多年的研究及臨床開發工作,與腫瘤學領域的關鍵意見領袖(KOL)建立良好關係。

  此外,吳曉濱博士,前輝瑞中國中國區總經理及前輝瑞基本健康大中華區區域總裁;朱益飛先生,前楊森中國銷售與市場營銷副總裁;及邊欣女生,前楊森中國創新產品部副總裁的加入增強了公司的商業領導力。公司正在發展一個覆蓋800餘家醫院的頂級腫瘤學團隊。該等努力對公司計劃上市發佈的內部開發在研藥品及目前及未來可能獲得許可的在研藥品的商業化非常有利。

  行業概覽:創新抗癌藥物蓄勢待發,亟待搶占廣闊市場

  1、腫瘤藥物市場:新療法推動下高速增長可期

  全球腫瘤藥物市場高速穩健增長。全球醫藥市場規模龐大,2017年銷售額為12090億美元,預期將於2030年前增加至24570億美元。全球腫瘤藥物市場是醫藥市場的重要組成部分,2017年全球腫瘤藥物市場的銷售額為1106億美元,占整體醫藥市場的9.1%。該市場預計將以高於整體醫藥市場的速度增長,主要由於科技進步、新療法上市及老齡化人口日益增長所致。全球腫瘤藥物市場的銷售預計將於2030年達到4068億美元,占全球醫藥市場的16.6%。

  中國腫瘤藥物市場方興未艾。按產品銷售額統計,中國為全球第二大醫藥市場。在經濟發展及日益增長的醫療需求的推動下,中國醫藥市場2017年總銷售額為2201億美元,預計將於2030年前增長至5361億美元。中國抗腫瘤藥物市場近年來增長迅速。2013年銷售額占整體市場的8.4%,並於2017年增長至9.7%。同期,中國抗腫瘤藥物市場按復合年增長率13.7%的速度增長,於2017年達到214億美元。維持該增長態勢,預期銷售額將於2030年達到1006億美元,占中國醫藥市場的18.8%。

  2、BTK抑製劑:國際市場嶄露頭角,中國市場曙光乍現

  BTK抑製劑是治療淋巴癌的新型療法。據統計,2017年美國新增72240例霍奇金淋巴癌及20140例死亡,新增20110例慢性淋巴細胞白血病(CLL)及4660例死亡。預計中國每年約有42000至88000例新增淋巴癌及26000至53000例死亡。患者基數大,未來市場廣闊。

  國際市場

  國際市場參與者不多。截至2018年7月18日,已有兩類BTK抑製劑在全球腫瘤市場上銷售,即強生的IMBRUVICA(伊布替尼)及阿斯利康的CALQUENCE(acalabrutinib),分別於2013年、2017年獲美國食品和藥品管理局批準用於治療先前接受至少一種治療的套細胞淋巴瘤。

  全球銷售額將持續高速增長。2017年,BTK抑製劑的全球銷售由2014年的1億美元增至32億美元,主要來自伊布替尼的銷售。由於臨床適應症的擴大、癌症患者的滲透率日益提升及中國等新興市場的發展,預期銷售額將於2030年前增至178億美元。

  中國市場

  伊布替尼已於2017年底打開中國市場。2017年11月,IMBRUVICA於中國上市,用於治療複發/難治性慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤及複發,及難治性套細胞淋巴瘤,是目前中國唯一上市的BTK抑製劑。由於新藥上市及報銷範圍擴大,估計中國BTK抑製劑市場將於未來數年內大幅增長,2030年銷售額將增加至16億美元。

  3、PD-1/PD-L1抗體:全球研發百花齊放,競相上市搶占先機

  PD-1/PD-L1抑製劑類單複製抗體是腫瘤免疫療法的重要類型之一。目前,腫瘤免疫治療已成為繼手術、放療、化療及分子靶向治療之後癌症治療的“第五大支柱”。2017年全球腫瘤免疫治療的銷售額達138億美元,而單複製抗體占總市場的73.2%。腫瘤免疫治療的全球銷售額預期將於2030年前增長至1390億美元,占2030年全球腫瘤藥物市場的34.3%。2017年中國腫瘤免疫治療的銷售達1.4億美元,預期將於2030年前增加至185億美元,占中國腫瘤藥物市場的18.4%。

  國際市場

  上市產品及在研品種豐富。目前多個PD-1/PD-L1抑製劑已獲美國食品和藥品管理局批準,包括兩種PD-1抗體,即默克的KEYTRUDA(pembrolizumab)及百時美施貴寶的OPDIVO(nivolumab),及三種PD-L1抗體,即羅氏的TECENTRIQ(atezolizumab)、阿斯利康的IMFINZI(durvalumab)及輝瑞和默克雪諾蘭的BAVENCIO(avelumab)。全球範圍內,多個PD-1/PD-L1抑製劑正處於臨床開發階段,如百濟神州的tislelizumab、再生元的cemiplimab、諾華的PDR-001、Tesaro的TSR042及輝瑞的PF-06801591。

  中國市場

  14-17年復合增長率高達400%以上。2017年PD-1/PD-L1類的全球銷售達101億美元,令該等療法成為曆史上最快上市且最暢銷的腫瘤藥物之一。隨著未來新適應症的擴大及聯合療法的推出,PD-1/PD-L1抑製劑的全球銷售額預期將於2030年前大幅增加至789億美元。

  若干產品排隊等待上市。2012年,全球肺癌、胃癌、肝癌及食管癌的死亡人數中分別有38%、45%、51%及49%來自中國,且該類癌症均對PD-1/PD-L1類藥物有應答。目前,中國僅有百時美施貴寶的OPDIVO及默克的KEYTRUDA獲批,另有三種PD-1抑製劑已提交新藥上市申請,等待國家藥品監督管理局批複。

  國內企業中,君實於2018年3月就JS001(trepinzumab)提交新藥上市申請,尋求批準用於治療黑色素瘤;信達就IBI308(sintilimab)提交新藥上市申請,尋求批準用於治療複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤;及恒瑞於2018年4月就SHR-1210(camrelizumab)提交新藥上市申請,尋求批準用於治療複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤。

  未來幾年或將迎來爆髮式增長。鑒於現有患者人數眾多、負擔能力日益提升及PD-1/PD-L1抑製劑具有吸引力的臨床表現,預計在中國此類藥物的銷售額將快速增加,於2030年前達到151億美元。

  4、PARP抑製劑:海外市場前景巨大,中國市場仍虛位以待

  PARP抑製劑用於複發性及難治性癌症的治療及維持治療。多種癌症已被證明對PARP抑製劑有所應答,包括卵巢癌(OC)、乳腺癌、前列腺癌及胃癌,臨床應用前景廣闊。據統計,美國每年約新增22440例卵巢癌、252710例乳腺癌、161360例前列腺癌及28000例胃癌;中國每年約新增52000例卵巢癌、272000例乳腺癌、60000例前列腺癌及680000例胃癌。

  國際市場

  若幹上市產品及處於後期臨床的品種。多個PARP抑製劑已獲美國食品和藥品管理局批準,包括阿斯利康的LYNPARZA(plaparib)、ClovisOncology的RUBRACA(rucaparib)及Tesaro的ZEJULA(niraparib),經批準的適應症包括乳腺癌及卵巢癌。此外,多個RARP抑製劑正處於後期臨床開發階段,包括百濟神州的pamiparib、艾伯維的veliparib及輝瑞的talazoparib。

  全球銷售額逐年攀升,增速喜人。2017年PARP抑製劑的全球銷售額超過4.61億美元。該市場目前主要以阿斯利康的LYNPARZA為主,其銷售額於2017年高達2.97億美元。PARP抑製劑預期將成為全球靶向治療的重要類別之一,年度銷售預期將於2030年增加至123億。

  中國市場

  進口藥等待入場,國產藥研發加速。截至2018年7月18日,中國並無已獲批的PARP抑製劑。阿斯利康已就olaparib提交新藥上市申請。此外,再鼎醫藥已獲得niraparib在中國的開發及商業化權利,目前正在進行臨床1期的藥動力學研究及作為卵巢癌患者接受二線含鉑治療後的維持性療法的3期關鍵性試驗。中國國內公司正在開發若干其他PARP抑製劑,如百濟神州的pamiparib;恒瑞及豪森的fluzoparib。

  未來市場規模樂觀。隨著中國市場的患者體量日益增加,人口滲透率不斷上升,中國PARP抑製劑的銷售預期將於2030年增加至13億美元。

  在研管線:以同類最佳潛質創新藥物鎖定抗癌藥市場

  公司圍繞抗癌藥多靶點全方位佈局,兩款臨床後期在研產品有望近年上市。公司的核心候選產品包括潛在同類最佳的在研小分子BTK抑製劑zanubrutinib(BGB-3111)、針對免疫檢查點受體PD-1的在研人源化單複製抗體tislelizumab(BGB-A317)及在研PARP1及PARP2酶的小分子抑製劑pamiparib(BGB-290)。

  此外,研究管線還包括三種內部研究、於臨床1期的候選藥物,在研RAF二聚體抑製劑lifirafenib(BGB-283)、針對免疫檢查點受體配體PD-L1的在研人源化單複製抗體BGB-A333及針對TIM-3的在研人源化單複製抗體BGB-A425。目前公司正籌備將兩種主要在研產品zanubrutinib及tislelizumab推向市場,該等產品將解決尚未得到滿足的醫療需求並具有顯著的商業潛力。

  1、Zanubrutinib(BGB-3111):具有同類最佳潛質的的BTK抑製劑

  zanubrutinib是用於治療各種淋巴瘤的新一代BTK小分子抑製劑,目前正在中國以及海外開展關鍵性臨床項目評估,有望成為公司最早實現上市的自主研發藥品之一。

  作用機製

  BTK為BCR信號通路的關鍵組成部分,是各種淋巴瘤細胞增殖及存活的重要調節劑。BTK抑製劑阻斷BCR誘導的BTK激活及其下遊信號,從而導致若干稱為B細胞的惡性白細胞的生長抑製及死亡。zanubrutinib可與BTK共價結合,導致酶不可逆失活。

  市場機遇及競爭優勢

  第一代BTK抑製劑伊布替尼於2013年首次獲美國食品和藥品管理局批準用於治療曾接受過至少一次先前治療的套細胞淋巴瘤患者。目前已於超過80個國家及地區獲得批準,並於2017年年底於中國獲批上市,第二代BTK抑製劑CALQUENCEA calabrutinib於2017年獲美國食品和藥品管理局加速批準,已於2018年6月在中國提交臨床申請,與伊布替尼適應症相同。

  對比一代BTK依魯替尼具備諸多優勢。1)暴露量與結合率更高,根據兩款藥物各自的臨床1期單獨研究經驗,zanubrutinib的暴露量及其於外周血及淋巴結隔室中的24小時BTK結合率高於伊布替尼。2)抑製BTK方面更具選擇性,據生物化學試驗,zanubrutinib對BTK的選擇性高於帶藥物伊布替尼,zanubrutinib對於其他激酶(EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC)的靶抑製方面脫靶現象較少,潛在藥毒性較低。3)抑製靶器官響應效果更佳,相對高水平的zanubrutinib可能轉化成一種更為全面和可持續的抑製,比依魯替尼具有更好的響應效果。4)口服生物利用度更佳,當與利妥昔單抗或其他ADCC依賴型抗體療法聯合時,zanubrutinib在病人體內產生更好活性。

  與二代BTK相比具有適應症優勢。目前阿斯利康的acalabrutinib目前只公佈了套細胞淋巴瘤和慢淋兩個對於BTK很敏感的瘤種,在華氏巨球蛋白血症等瘤種中效果還待驗證。

  根據Frost&Sullivan數據,2017年BTK抑製劑全球銷售額為32億美元,至2030年全球銷售額預計可達138億美金,預計於2030年中國市場銷售額達到16億美元。鑒於潛在的同類最佳優勢及正進行的廣泛的關鍵性項目,zanubrutinib市場前景廣闊。

  臨床試驗進展與數據分析

  zanubrutinib正就多種適應症開展廣泛的全球關鍵性項目,截至2018年7月5日,zanubrutinib的臨床試驗已入組1200位患者。在全球範圍,包括單藥對比伊布替尼治療華氏巨球蛋白血症的臨床3期頭對頭試驗,與苯達莫司汀及利妥昔單抗對比治療處治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤臨床3期試驗,與GAZYVA奧比妥珠單抗聯用治療濾泡淋巴瘤患者的臨床2期試驗。並計劃開展與伊布替尼對比治療複發/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤的臨床3期頭對頭試驗。

  在中國,公司分別進行zanubrutinib作為單一療法治療複發/難治性套細胞淋巴瘤、複發/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤及華氏巨球的三項關鍵性2期臨床試驗。

  根據迄今為止的臨床數據,zanubrutinib表現出潛在同類最佳的特點。zanubrutinib在華氏巨球蛋白血症及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤等多種B細胞惡性腫瘤中均表現出良好的緩解率、質量,其暴露水平達到完全及持續的BTK抑製,且普遍耐受性良好。

  上市計劃

  目前公司已收到中國患者對複發/難治性套細胞淋巴瘤的2期研究獨立審閱結果,總體緩解率達到了對陽性試驗預先指定的標準。公司預計2018年將會遞交在中國針對治療複發/。難治性套細胞淋巴瘤的首個新藥上市申請。目前百濟神州蘇州的生產工廠已經準備就緒,一旦獲得上市許可,就立即投產。

  在海外,zanubrutinib已於2018年7月獲FDA授予用於治療華氏巨球蛋白血症的快速通道認定,公司預計將於2019年上半年向向FDA提交針對華氏巨球蛋白血症的新藥上市申請。

  2、Tislelizumab(BGB-A317):全球範圍在研的特色機製PD-1抗體

  Tislelizumab是針對免疫檢查點受體PD-1的在研人源化單複製抗體,目前正在進行四項全球關鍵性試驗及於中國開展的三項關鍵性試驗。同時,公司與新基公司就tislelizumab針對實體瘤在亞洲(除日本)以外地區達成全球合作戰略,將於2018年及2019年合作開展其他關鍵性試驗。廣泛的關鍵性臨床項目和與新基的戰略合作都將有助於充分發揮tislelizumab的全球商業潛力。

  作用機製與特色

  Tislelizumab是設計用於結合併阻斷表達於T淋巴細胞表面的PD-1受體的下遊活性,從而恢復細胞毒性T淋巴細胞殺死癌細胞的潛力。此外,其工程化改造的Fc與區可減少在吞噬細胞上與FcγR的結合,從而消除抗體依賴性吞噬作用(一種潛在的T細胞清除機製),區別於目前已獲批的PD-1抑製劑,可能將降低與其他免疫細胞潛在的負面作用。

  市場機遇及競爭

  根據Frost&Sullivan數據,2017年PD-1類藥物的全球銷售額達到101億美元,並預計將於2030年於全球及中國分別達到789億美元及151億美元。美國食品和藥品管理局已批準一系列PD-1或PD-L1抗體藥物,並有多種該類藥物正處於臨床開發階段。在中國,目前僅有兩種獲批的PD-1抗體藥物,尚無獲批的PD-L1抗體藥物。目前現有的臨床數據表明,中國一些最高發的癌症,如肺癌、胃癌、肝癌及食管癌對PD-1類藥物應答明顯,PD-1類抗體藥物在中國有巨大的商業機遇。

  臨床試驗進展與數據分析

  截至2018年7月5日,已有1500位患者入組tislelizumab的臨床試驗,其中包括單用與聯合用藥試驗。評估tislelizumab單藥療法治療晚期實體瘤的多中心、開放性臨床1期試驗正在澳州、新西蘭、美國、台灣及韓國進行,包括劑量遞增、進度擴大、固定劑量擴展及特定疾病隊列的適應症擴大。目前臨床結果顯示,tislelizumab於多種腫瘤類型中總體而言耐受性良好且表現出抗腫瘤活性。在關鍵有效性試驗方面,截至2018年5月25日(中位隨訪時間約為7.85個月)的初步結果顯示,tislelizumab單藥針對複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤適應症的總緩解率(ORR)為85.7%,其中完全緩解(CR)為61.4%。

  臨床研發與上市計劃

  公司正與新基開展一項廣泛的開發計劃,包括進行針對如非小細胞肺癌、食管癌及肝細胞癌等亞洲高發癌症的全球關鍵性試驗,旨在支持全球及中國的監管申報。在全球範圍,公司已啟動臨床3期試驗以評估tislelizumab對比多西他賽作為治療非小細胞肺癌的潛在二線或三線治療方案;對比索拉菲尼治療肝細胞癌的潛在一線治療方案;及對比選擇化療治療食管鱗狀細胞癌的潛在二線治療方案。

  公司近期亦啟動了治療先前接受過晚期肝細胞癌治療的全球2期臨床試驗,以及複發/難治性成熟T細胞及NK細胞淋巴瘤的全球2期臨床試驗。預計將於2018年及2019年與新基共同開展其他關鍵性試驗,如胃癌的關鍵性試驗。

  於中國,公司正在進行治療複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤及PD-L1陽性尿路上皮癌的關鍵性2期試驗,且正在為一項結合化療針對非鱗狀非小細胞肺癌的3期臨床篩選受試者。目前公司已收到複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤的2期關鍵性試驗初步結果。公司預計在2018年下半年將據根據2期試驗的結果就複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤適應症在中國申請上市,並計劃於批準後不久開始商業化。

  3、Pamiparib(BGB-290):治療多種實體瘤的PARP抑製劑

  pamiparib是在研的PARP1及PARP2小分子抑製劑,目正作為潛在單藥療法及聯合用藥治療多種實體瘤進行臨床評估。由於pamiparib的潛在大腦滲透性、高選擇性、強烈的DNA捕捉活性及良好的口服生物利用度,pamiparib可能具備優於其他PARP抑製劑的潛力。此外,Pamiparib在臨床試驗模型中還表現出PARP-DNA復合物捕捉等藥理特性。

  作用機製

  PARP家族成員PARP1及PARP2為關鍵的堿基切除修復蛋白,在應答DNA損傷的細胞存活中發揮重要作用,可通過快速結合受損DNA並調節DNA修復過程中的各種蛋白質而發揮DNA損傷傳感器的作用。另一方面,乳腺癌易感基因BRCA1/2突變的癌細胞是同源重組的主要參與者,對PARP抑製高度敏感,被稱為“合成致死”現象,為PARP抑製劑作為BRCA突變癌症的單一療法提供理論依據。

  第三方臨床研究結果表明,卵巢癌中對鉑類化療的敏感性同樣賦予對PARP抑製劑的敏感性。PARP抑製劑被假設為可增強包括鉑化合物、替莫唑胺及電離輻射等DNA烷化劑的細胞毒性,可與該等藥物聯合用於治療各種癌症。

  臨床研究顯示癌症的突變負荷提高使PARP抑製劑與檢查點抑製劑的反應改善產生關聯,阻斷DNA修復而導致的腫瘤細胞突變增加。同時,臨床數據還表明對PARP抑製劑敏感的BRCA突變腫瘤可能是免疫原性,並對PD-1/PD-L1抗體有應答。因此,PARP抑製劑亦被認為是檢查點抑製劑良好的潛在聯合夥伴。

  市場機遇及競爭

  PARP抑製劑的市場機遇巨大,並於各種腫瘤組織學、治療環境及患者細分群體中不斷擴大。PARP抑製劑已在多種腫瘤治療中表現出良好的療效,包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胃癌。美國FDA已批準一系列PARP抑製劑,包括阿斯利康的LYNPARZA(奧拉帕尼),Clovis Oncology的RUBRACA(rucaparib)及Tesaro的ZEJULA(niraparib),2017年PARP抑製劑的全球銷售額超過4.61億美元。

  中國目前暫無獲批藥品,阿斯利康已於中國提交奧拉帕尼的新藥上市申請,此外,再鼎醫藥於中國獲得niraparib的開發及商業化權利,恒瑞及豪森的fluzoparib也在研發過程中。

  臨床試驗進展與數據分析

  截至2018年7月5日,已有超過350位患者入組pamiparib的臨床試驗,包括聯合實驗。患者按每次20mg、40mg或60mg每日兩次的劑量用藥,安全性分析表明pamiparib總體而言耐受性良好。

  臨床研發計劃

  在全球範圍,除正在進行的pamiparib與tislelizumab聯合用藥2期試驗外,公司還在進行另外兩項全球聯合實驗,pamiparib聯合放療及/或替莫唑胺治療膠質母細胞瘤的1b/2期試驗,及pamiparib聯合替莫唑胺治療如卵巢癌、三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌及晚期胃癌的1b/2期試驗。此外,針對鉑敏感胃癌患者的全球3期維持試驗正在進行。

  於中國,pamiparib正在對曾於晚期或轉移性情況下接受先前治療的gBRCA陽性卵巢癌患者進行2期關鍵性試驗,以及對鉑敏感性複發性卵巢癌作維持療法的臨床3期試驗。

  4、Lifirafenib(BGB-283):治療絲裂原活化蛋白激酶通路畸變癌症的的PAF二聚體抑製劑

  Lifirafenib是具有RAF單體及二聚體抑製活性的在研新型小分子抑製劑。

  作用機製

  lifirafenib在臨床前模型及由BRAFV600E突變、非BRAFV600E突變或KRAS/NRAS突變的腫瘤患者中顯示出抗腫瘤活性。公司正在開發lifirafenib用於治療絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路畸變的癌症,包括第一代BRAF抑製劑無效時的BRAF基因突變及KRAS/NRAS基因突變。絲裂原活化蛋白激酶通路由細胞中的蛋白質組成,將信號從細胞表面的受體傳輸至細胞核中的DNA。該通路在調節細胞增殖及存活中發揮重要作用。因此,將lifirafenib作為單藥療法或與其他藥物聯合使用可能有治療黑色素瘤、非小細胞肺癌及子宮內膜癌等各種惡性腫瘤的潛力。

  市場機遇及競爭

  羅氏的ZELBORAF(vemurafenib)及諾華的TAFINLAR(dabrafenib)是目前獲批用於治療晚期BRAFV600E/K突變型黑色素瘤的兩種BRAF抑製劑。此外,治療BRAFV600E/K突變陽性轉移性黑色素瘤的dabrafenib與GSK的MEK抑製劑MEKINIST(trametinib)聯合用藥,及vemurafenib與另一種MEK抑製劑COTELLIC(cobimeditinib)聯合用藥也獲得批準。

  針對BRAFV600E/K突變癌症,如黑色素瘤、非小細胞肺癌、多毛細胞白血病及甲狀腺癌的若干其他BRAF抑製劑正處於臨床開發階段,包括目前於臨床3期的Array Biopharma的encorafenib,於臨床1期的Takeda的MLN-2480(BIIB-024)及TAK-580、Daiichi Sankyo的PLX-8394、羅氏的RG-6185、Genentech的HM95573及諾華的LXH254。

  臨床試驗進展與數據分析

  目前批準的第一代BRAF抑製劑vemurafenib及dabrafenib僅對BRAF單體產生活性。而lifirafenib可同時抑製RAF單體及二聚體,故其有望成為同類首個RAF二聚體抑製劑。Lifirafenib正於澳州及新西蘭開展一項多中心、開放性的臨床1期試驗,以評估劑量遞增及劑量擴展,和針對BRAF或KRAS/NRAS突變實體瘤或胰腺癌的安全性及有效性。

  於臨床前研究及該試驗的劑量遞增部分,lifirafenib在BRAF及KRAS突變腫瘤中均顯示出良好的抗腫瘤活性。96位患者的安全分析表明,lifirafenib的耐受性良好,大多數藥物相關不良反應的嚴重程度為1級或2級。在該試驗1a期,已確認客觀緩解包括BRAFV600E突變黑色素瘤患者完全緩解、1位BRAFV600E突變甲狀腺癌患者及1位KRAS突變子宮內膜癌患者部分緩解。

  5、其他在研:全方位佈局創新型抗癌藥戰線

  BGB-A333對是針對PD-L1化的在研人源化IgG1變體單複製抗體。公司擬開發BGB-A333作為單一療法或與如tislelizumab等其他癌症藥物聯合用藥,用於治療各種癌症及其他潛在適應症。BGB-A333目前正在澳州進行1期臨床試驗,評估於晚期實體瘤患者中單獨使用BGB-A333及與tislelizumab聯合用藥的安全性及抗腫瘤作用。

  BGB-A425是針對T細胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(TIM-3)的在研人源化IgG1。變體單複製抗體。公司目前已收到了美國的試驗性新藥批件,計劃開發BGB-A425作為單一療法或與其他癌症療法聯合治療各種癌症。

  Sitravatinib是在研廣譜選擇性激酶抑製劑。可有效抑製受體酪氨酸激酶,包括RET、TAM家族受體(TYRO3、Axl、MER),及斷裂家族受體(VEGFR2、KIT)。2018年1月,公司與Mirati就Mirati的該產品於亞洲(不包括日本及若干其他國家)、澳州及新西蘭的開發、生產及商業化訂立獨家授權許可協議。

  目前,Mirati正於劑量擴展部分對sitravatinib作為單藥療法治療針對有特定基因突變的非小細胞肺癌及其他腫瘤患者進行評估。Sitravatinib在一項正在進行的臨床2期試驗中獲得了令人鼓舞的中期資料,該2期試驗旨在評估sitravatinib與nivolumab聯合用藥對先前經過免疫檢查點抑製劑治療後出現疾病進展的非鱗狀非小細胞肺癌的作用。公司計劃於中國及其他經許可地區研究sitravatinib與tislelizumab聯合用藥。

  Avadomide(CC-122)是由新基臨床開發的新一代Cereblon調節劑。Avadomide目前正處於多個1期及1/2期臨床試驗,作為單一藥劑或聯合用藥針對於中國境外的血液腫瘤及實體瘤適應症。Avadomide(CC-122)與之前的化合物,如沙利度胺、來那度胺及泊馬度胺有差異性,可基於對Cereblon介導蛋白質體內平衡進行開發。

  代理產品:強強聯手,與新基共謀中國抗癌藥市場版圖

  百濟神州獨家代理新基在中國上市的抗癌藥組合。於2017年7月5日,公司與新基全資子公司CelgeneLogistics訂立許可及供應協議,期限為10年,並於2017年8月31日生效。據此,公司獲獨家授權分銷及推廣新基的已獲批癌症治療藥物ABRAXANE、REVLIMID及VIDAZA,以及其在中國(香港、澳門及台灣除外)臨床開發中的試驗藥物avadomide(CC-122)。此外,倘若新基決定在該期限的前五年內通過持牌境內的第三方企業將新的腫瘤產品商業化,公司有權優先進行談判獲得商業化權利。

  1、ABRAXANE:差異化競爭轉移性乳腺癌市場

  白蛋白結合型紫杉醇:廣譜化療抗癌藥物。ABRAXANE,即白蛋白結合型紫杉醇,為利用新基專有nab技術平台開發的無溶劑化療產品。在全球範圍內,ABRAXANE獲批用於乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌及胃癌,不同國家存在獲批適應症差異。在中國,ABRAXANE獲批用於治療轉移性疾病聯合化療失敗後或於輔助化療六個月內複發的轉移性乳腺癌。

  市場機遇及競爭

  乳腺癌為中國女性中最常見的腫瘤類型。據測算,2015年中國約268600名婦女患有乳腺癌,並有69500因此而死亡。紫杉烷為治療三陰性乳腺癌、Her2+或侵襲性雌激素受體陽性及/或孕激素受體陽性乳腺癌的支柱療法。

  對比當下市場中的紫杉烷產品,白蛋白結合型紫杉醇為目前唯一獲批的無需地塞米鬆的預先用藥以預防過敏反應的紫杉烷,若干臨床3期試驗證明其療效及安全性可對比轉移性乳腺癌及新輔助藥物中的溶劑型紫杉烷。此外,在胰腺癌治療領域中,白蛋白結合型紫杉醇優於其他紫杉烷產品,已成為全球轉移性胰腺癌一線治療標準的支柱療法。

  2017年,ABRAXANE於中國紫杉烷市場估計持有5.4%的價值份額。2018年2月,石藥集團的白蛋白結合型紫杉醇獲國家藥品監督管理局批準;恒瑞的白蛋白結合型紫杉醇也正處於國家藥品監督管理局審核中。

  商業化策略

  在2018年,公司希望在中國市場通過產品差異化定位來與仿製藥競爭。公司計劃擴大銷售隊伍及醫院覆蓋範圍,並通過擴大重大疾病保險談判及省級醫保目錄覆蓋以提高患者準入。截止2018年7月18日,ABRAXANE獲列入福建、湖北、寧夏及江蘇的省級醫保目錄,以及浙江及山東的重大疾病保險計劃。ABRAXANE近期亦獲列入湖南的省級醫保目錄,即將於2018年9月1日起生效。

  2、REVLIMID瑞複美:醫保談判進入,以價換量擴市場

  來那度胺:治療多發性骨髓瘤的口服免疫調節劑。REVLIMID瑞複美,即來那度胺,先後於2013年及2018年獲批與地塞米鬆聯合用藥治療先前曾接受至少一次治療的多發性骨髓瘤(女生)成人患者,及與地塞米鬆聯合用藥治療不符合移植資格的之前未曾接受治療的多發性骨髓瘤成人患者。

  市場機遇及競爭

  多發性骨髓瘤是血液系統中最常見的惡性腫瘤之一,頻發於老年人,男性患病率稍高於女性。根據Luetal.2014、IMS分析及當地市場調查,2017年中國發病率約為每十萬人中1至2例,約有18000例新增病例。隨著人口老齡化及診斷技術的不斷提升,中國的多發性骨髓瘤發病率呈穩步上升趨勢。

  儘管多發性骨髓瘤不可治癒,但可通過治療延長患者的生命週期並提高生活質量。目前中國的主流用藥為萬珂與瑞複美。西安楊森強生的蛋白酶體抑製劑VELCADE萬珂目前於中國一線多發性骨髓瘤治療市場中佔據主導地位,並與REVLIMID瑞複美共享二線市場。就治療複發/難治性及新診斷的多發性骨髓瘤及維持治療,中國治療指南推薦來那度胺作為標準療法。其他競品方面,雙鷺藥業的來那度胺仿製藥已於2018年2月獲批,日本武田開發的全新口服蛋白酶體抑製劑伊沙佐米已於2018年4月在中國獲批。

  商業化策略

  預計2017年,中國前30家醫院的二線多發性骨髓瘤中REVLIMID瑞複美的份額將由36%上升至47%。2017年6月,REVLIMID瑞複美通過與人力資源和社會保障局的價格談判成功被納入國家醫保目錄,已經開啟以價換量的快速增長通道。

  3、VIDAZA維達莎:一線推薦治療方案,中國市場前景樂觀

  VIDAZA維達莎,嘧啶核苷類似物阿紮胞苷。可逆轉DNA甲基化作用並促進後續基因重新表達。於2017年4月在中國獲批用於治療中危-2及高危骨髓增生異常綜合症(MDS)、慢性粒單核細胞白血病及急性髓性白血病(C女生L)及伴有20%至30%骨髓原始細胞的急性髓性白血病(AML);並於2018年1月在中國啟動商業化。

  市場機遇及競爭

  在中國,中危-2及高危骨髓增生異常綜合症的傳統護理療法採用低甲基化劑(HMAs)。西安楊森銷售的地西他濱DACOGEN達珂為中國首個獲批的低甲基化劑。於過去幾年,至少有六種地西他濱仿製藥上市。2017年,地西他濱被列入國家醫保目錄。儘管如此,仍有超過50%的高危骨髓增生異常綜合症患者接受傳統護理療法,尚未滿足的需求量仍很大。

  VIDAZA維達莎為目前唯一獲批用於延長骨髓增生異常綜合症患者生存期的低甲基化劑。除逆轉DNA超甲基化的作用外,VIDAZA維達莎還可通過與RNA合併抑製蛋白質合成。根據中國骨髓增生異常綜合症治療指南,VIDAZA維達莎?為中危-2及高危骨髓增生異常綜合症的推薦一線治療方案。

  競爭優勢:產品間協同聯用廣泛,全球化合作持續豐富產品線

  公司在研產品間具備廣泛聯合用藥潛質,具備協同優勢。腫瘤免疫製劑與靶向療法結合有望產生一加一大於二的協同作用,形成更持久的抗腫瘤反應,並提高腫瘤患者生存率,聯合用藥已成為未來單抗用藥發展的方向。目前公司正在開發的腫瘤免疫製劑PD-1單抗tislelizumab以及三種靶向療法,包括zanubrutinib、pamiparib以及lifirafenib有望在組合治療中大展頭角,tislelizumab+zanubrutinib、tislelizumab+pamiparib、tislelizumab+lifirafenib的三種組合在小鼠癌症治療模型及其他類似模型中均表現一定的抑製協同作用。目前來看,tislelizumab+zanubrutinib的PD-1+BTK聯合組合可能變成全球第一或者第二個上市的PD-1+BTK聯合組合,公司在研聯合用藥組合豐富,有望打造出優質協同效應。

  定位全產業鏈發展,與新基合作收穫國內市場運營團隊。2017年7月,百濟神州與新基公司達成戰略合作夥伴關係,向新基轉讓了在研PD-1單抗產品tislelizumab在美國、歐洲、日本和亞洲以外的其他地區的實體瘤開發和商業化的獨家權益,保留在亞洲(除日本外)開發和商業化tislelizumab用於治療實體瘤的權益,以及用於治療惡性血液腫瘤和進行內部組合療法的全球範圍權益。此外,百濟神州獲得了新基公司在華獲批藥物――注射用白蛋白紫杉醇、來那度胺、和阿紮胞苷的獨家授權,並接管新基在華商業運營團隊。這使得百濟神州從2017年9月開始獲得產品銷售收入,並為未來百濟神州自主研發的候選藥物和未來計劃引進藥物的上市銷售推廣奠定基礎。

  從license out到到license in,產品線有望進一步豐富。2018年初,百濟神州從美國MiratiTherapeutics公司引進在研酪氨酸激酶抑製劑Sitravatinib在亞洲(日本除外)、澳州和新西蘭的開發、生產和商業化的獨家授權協議,用以加強PD-1抗體tislelizumab的聯合用藥組合研究,首付款僅1000萬美元,Mirati有資格獲得高達1.23億美元的潛在里程碑付款,以及在特許地區銷售分紅。這也標誌著百濟神州已經開始實現從license out到license in的轉變,未來公司有望繼續引進的優質項目以豐富自身產品組合管線。

  資金用途

  公司預計本次將籌得所得款項淨額6476.5百萬港元,主要用於核心產品的臨床試驗、登記備案及商業化。

  財務分析

  風險提示

  與候選藥物的臨床開發有關的風險:可能無法成功完成臨床開發、獲得監管批準並商業化候選藥物,或該等事項面臨重大延遲;

  與廣泛的政府監管相關的風險:可能最終無法獲得候選藥物的監管批準;藥物聯合使用的任何醫療產品可能出現安全性、療效或其他問題;候選藥物可能無法獲得報銷;

  與藥物及候選藥物商業化有關的風險:公司缺乏營銷及商業化經驗,可能無法商業化候選藥物;可能無法獲得市場認可度;市場競爭風險;

  財務風險及額外資本的需求:虧損風險;彙率波動風險;

  與公司知識產權有關的風險:可能無法獲得專利期限延長及數據保護;

  第三方依賴風險:在臨床研究、生產、分銷上對第三方的依賴風險;可能無法實現與新基及德國默克集團等建立的聯盟或特許協議的利益;

  與公司的行業、業務及運營有關的風險;

  與在中國開展業務有關的風險:監管法規的變動、中國政府政治及經濟政策的變動、法律法規的不確定性等可能造成的不利影響;

  與發行及發行有關的風險。

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