從人痘接種到基因工程 中國疫苗發展剪影(圖)
2018年08月01日20:20

  來源:紅星新聞

  原標題:從人痘接種到基因工程,中國疫苗發展剪影

  在中國曆史上,天花、麻疹、白喉、猩紅熱、鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾等病毒都曾肆虐一時,奪人生命。但也不是全無辦法,古人在與疾病鬥爭的過程中,還是有許多智慧活動的痕跡。

  如天花,宋真宗時,有峨眉山人曾為丞相王旦的兒子種痘,即從感染天花後的恢復期病人或症狀比較輕的病人身上挑取天花膿皰及痂皮,待其乾燥,然後將痘痂研磨成粉末給健康人鼻內接種,以預防天花。但這種人痘接種法的效果和安全性很不穩定。

▲示意圖 圖據昆明市疾病預防控製中心
▲示意圖 圖據昆明市疾病預防控製中心

  除了天花,還有小兒麻痹、結核病、白喉、百日咳,這些都是危害大、發病多、死亡率高的傳染病。同時,還有霍亂、鼠疫、傷寒、乙腦、森林腦炎等……可以想像,在沒有疫苗預防的古代,這些疾病留下了多少驚人的死亡數字。

  稍微學術化一點的話,我國疫苗發展經曆了三個階段。古代是疫苗的初級階段――“古典疫苗時期”,只有牛痘苗和狂犬病疫苗兩種。其後是“病毒培養疫苗時期”,第三個階段是“基因工程疫苗時期”。

  普通人也沒必要去瞭解每個時期疫苗特色是啥,我們梳理這段曆史,主要是想說,我國疫苗的發展,其實並不容易。每一個階段,研發的科學家們都花費了無數心血與代價。往事隨風,但那些人、那些事,我們應該知曉和銘記。

  早期的機構設立與部署

  1917年綏遠(現內蒙古自治區一部分)發生鼠疫,因該疫區緊貼河北省張家口地區,對北京威脅很大,1919年中央防疫處(即北京生物製品研究所前身)就在北京天壇成立了。這是我國第一所生物製品研究、生產單位,也是我國最早的疾病控製和衛生防疫機構。

  20世紀40年代,中國共產黨領導下的解放區先後建立了長春衛生技術廠、遼吉軍區衛生技術廠、大連衛生研究所和華北軍區防疫處等生物製品機構,在抗日戰爭和解放戰爭的艱苦歲月裡,堅持生產著有關疫苗、類黴素、抗毒素和免疫血清等生物製品。

  新中國成立後,通過機構調整,分別在當時全國6大行政區中的6個中心城市建立了北京、上海、武漢、長春、蘭州和成都生物製品研究所,直屬衛生部領導,此外,還建立了一個主要研究、生產脊髓灰質炎疫苗的中國醫學科學院昆明醫學生物研究所,這些生物製品研究所既是生物製品生產單位,又是製品研發機構,還承擔指導該地區計劃免疫的技術指導職責。

  以其中成都生物製品研究所的成立為例,1956年,衛生部經國務院批準,決定調整全國各生物製品機構,將大連生物製品研究所、昆明生物製品研究所、西南卡介苗製造研究所以及上海生物製品研究所的一部分併入成都生物製品研究所。至1957年,各所搬遷工作先後完成。各項製品於1958年陸續投入試生產並正式生產。

▲成都生物製品研究所 圖據 成都生物製品研究所有限責任公司官網
▲成都生物製品研究所 圖據 成都生物製品研究所有限責任公司官網

  成都生物製品研究所的選址位於成都琉璃場包江橋,於60年前的當時來說,是一個極偏僻的所在。

  而當時的研究人才也並非全是成都人。據公開資料,總計各所職工搬遷來成都的有:大連所321人,昆明所87人,上海所22人,卡介苗所12人,連同籌備處102人,全所職工人數為544人。他們為了新中國的公共衛生和免疫事業,帶著家人,背井離鄉,來到成都,在這片荒涼之地,白手起家開展研究、生產,一幹就是幾十年……

  據2004年出版的《疫苗學》一書介紹,半個世紀以來,我國這些生物製品骨幹企業生產各種細菌類疫苗、病毒類疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、免疫學清、血液製品和體內及體外診斷試劑達140多種,其中各種疫苗、免疫學清等預防製品年生產量近10億人份。

  進入20世紀80年代,我國生物製品產業進入了高速發展時期,在中央“改革開放”政策的引導下,國家大力倡導發展生物技術,地方政府鼎力支持,社會各界積極投入,生物製品、生物技術產業得到飛速發展。生物製品生產企業突破了原先只有衛生部直屬6大生研所的固有模式,在全國各地新建起200多家生物製品、生物技術廠家或公司,其中有中外合資、外資控股的,還有股份製和民營企業。所生產的品種、劑型和規格均大大增加。

  同時,我國新型疫苗的研發也取得了長足的進步。

  我國於1958年首次從麻疹病人分離到病原體,即開始麻疹疫苗的研製,我國集中力量研究減毒疫苗,於1965年研製成功,只比美國批準上市的麻疹減毒活疫苗晚兩年;乙型腦炎減毒活疫苗研製成功,1990年通過新藥審評,經人體試驗和大面積流行病學效果觀察,證明該疫苗減毒株遺傳性穩定,免疫效果好;甲型肝炎減毒活疫苗研製成功,1992年批準投產……

  艱難時期的他國援助

  20世紀七八十年代,我國在衛生免疫預防方面取得一定的進步,但當時的實際情況,也並非一帆風順,它遠比我們想像的要複雜得多。在當時的公共衛生免疫系統這一塊里,疫苗效能、疫苗保存運輸、疫苗安全、免疫監控等現狀,都仍有很大改進空間。

  20世紀80年代,聯合國兒童基金會與中國衛生部合作,加快為六歲以下的兒童全面接種疫苗的工作進度。很多疫苗需要冷藏保存,而當時中國的偏遠地區普遍缺乏冷藏設備。因此,聯合國兒童基金會幫助衛生部建立了一個疫苗冷藏和運輸體系,即“冷鏈系統”。

  日本也曾向中國援助疫苗,為我國的公共免疫事業做出過貢獻。

▲報導截圖
▲報導截圖

  據2001年3月20日《人民日報・海外版》報導:世界衛生組織西太平洋地區消滅脊髓灰質炎證實會議於2000年宣佈該區為無脊髓灰質炎地區,但是在全球消滅脊灰目標未實現之前,脊灰野病毒仍是西太平洋地區各國面臨的新挑戰,中國也仍存在一些常規免疫薄弱地區,脊髓灰質炎病毒輸入的危險隨時存在。為了幫助中國強化脊髓灰質炎免疫活動,日本政府10年來先後通過日本協力事業團進行派遣專家、接受進修生、提供器材等合作,向中國提供了22億日元的援助。衛生部副部長朱慶生表示,日本國政府10年來從技術上、物質上對中國消滅脊髓灰質炎工作的支持,為加快中國實現消滅脊灰目標發揮了重要作用。

  無聲處的疫苗之王

  在疫苗事業背後,有很多科學家投入了畢生的心血,他們才是於無聲處響驚雷,為我國疫苗的研製與種類的拓展,兢兢業業付出,令人敬佩,如湯飛凡、顧方舟等。

  湯飛凡被稱為“東方巴斯德”,他研製了中國自己的青黴素,他推行的乙醚殺菌法讓中國比世界提前16年消滅天花,他首次分離出沙眼衣原體,是世界上發現重要病原體的第一個也是唯一一個中國人。

  曾入美國哈佛大學醫學院深造的湯飛凡回家後,在上海,開始對沙眼、流行性腮腺炎、流行性腦膜炎、流感等病毒的研究。淞滬會戰後,上海、南京相繼淪陷,湯飛凡攜妻兒返回長沙避難,此時,原設立於北平的中央防疫處搬遷到長沙重組,湯飛凡加入其中。

▲中央防疫處技術人員合影留念 圖據瀟湘晨報
▲中央防疫處技術人員合影留念 圖據瀟湘晨報

  在艱苦的抗戰期間,湯飛凡憑藉自己所學,生產了中國自己的狂犬疫苗、斑疹傷寒疫苗、牛痘疫苗,挽救了無數遭受病毒感染的戰士和平民,湯飛凡也成了快速研製疫苗的代名詞。他不僅研發製造第一批中國的狂犬疫苗、牛痘苗、青黴素,更在艱苦的抗戰環境中百折不撓地研究沙眼病的病原體,並用自己的眼睛做實驗,論證了沙眼衣原體才是困擾了人類數千年的致盲症的罪魁禍首。

  在我國疫苗事業背後,另一位傑出科學家是顧方舟。

  據公開資料,1955年江蘇南通發生了我國有史以來第一次脊髓灰質炎大流行,發現患者1680例,病死率達到27.75%。之後,上海、濟南、青島等地相繼有案例產生。

  脊髓灰質炎,俗稱“小兒麻痹症”,曾被稱為“威脅兒童生命和健康的最大殺手”。脊髓灰質炎病毒傳染性很強,且人類是唯一的自然宿主,易致人終生殘疾,甚至危及生命。由於無藥可醫,脊髓灰質炎只能通過接種疫苗來預防。

  1959年3月,衛生部決定派顧方舟等人到蘇聯考察脊灰疫苗的生產工藝。當時,美國和蘇聯均研製出了脊髓灰質炎疫苗,疫苗分為滅活疫苗和減毒活疫苗兩種。但滅活疫苗成本高,在中國面臨無力生產的困局,而減毒活疫苗的成本只是滅活疫苗的千分之一。

  當時國家剛建立不久,經濟水平落後,生活水平也不是很高,顧方舟大膽建議,針對脊灰,就用減毒活疫苗。這個決定,對中國小兒麻痹研究的方向,包括後面的研製等等,起到了關鍵作用。

▲顧方舟
▲顧方舟

  1959年12月,經衛生部批準,中國醫學科學院與北京生物製品研究所協商,成立脊灰活疫苗研究協作組,顧方舟擔任組長,進行脊髓灰質炎疫苗的研究工作。在經曆動物實驗,進入臨床實驗後,需觀察疫苗對人體是否安全,當時顧方舟幾乎毫不猶豫地和同事決定,自己先試用疫苗。隨後,為了證明疫苗對小孩是安全的,顧方舟還瞞著妻子,給自己5歲的兒子服用了研發出來的脊灰活疫苗。

  據說,在老一輩研究人員中,這個現象普遍存在,就是研製出的第一支疫苗先給自己打。2016年我國研發上市的ev71手足口病滅活疫苗,首針試驗依然是打在研發疫苗的現任生物學研究所所長李琦涵身上的。李琦涵不以為然地說過這樣一句話:“搞疫苗的人,誰沒接種過?”

  第一支乙肝疫苗誕生

  20世紀70年代以前,人們只認識甲肝。甲肝雖然傳染性高,來勢兇猛,但均為急性過程,愈後良好。對於乙型肝炎,人們知之甚少。乙肝病毒感染的識別指標是“澳抗”陽性。“澳抗”的全稱為“澳州抗原”。 1963年,美國科學家布蘭博格在一個澳州土著人的血清中首次發現了它,布蘭博格也因此獲得了諾貝爾獎。1972年,澳抗正式被命名為“乙型肝炎病毒表面抗原”。

  1972年,時任北京醫學院副院長的漢斯・米勒教授考察了日本剛研製出的乙肝病毒檢測和診斷技術,並帶回來幾個乙肝病毒檢測試劑盒,供北京醫學院幾個附屬醫院做研究用。陶其敏作為人民醫院的檢驗科主任欣然接受了研究任務。

  1973年陶其敏赴日本學習一整套最新的血凝法檢測。回國後,陶其敏帶領全國幾個地區專家共同研究並進行了鑒定。

  當時,國內沒有進口的葡聚糖,他們就用國產的同類產品代替,按常規層析出的產品達不到要求的標準,他們就選擇了多種標號的分子篩,用不同速度層析。

  經過4個月的苦戰,經受多次失敗,他們終於摸索出一套用國產分子篩層析表面抗原的規程,提純出合格的表面抗原。自行研製的中國第一套乙肝檢測試劑盒終於誕生了。

▲乙肝疫苗研究團隊(右三陶其敏) 圖片來源見水印
▲乙肝疫苗研究團隊(右三陶其敏) 圖片來源見水印

  根據當時推廣使用的乙肝診斷試劑在人群中的抽樣檢測,估算出中國澳抗陽性的人數約占總人口的10%左右,這個數字與全國當時的流行病學調查數據吻合,占到全球澳抗陽性總人數的三分之一。

  陶其敏意識到,中國是人類阻擊乙肝的主戰場。而後,經過不斷的努力和嚐試,1975年7月1日,陶其敏團隊研製出我國第一代血源性“乙型肝炎疫苗”――“7571疫苗”。

  檢驗疫苗是否有效的第一步是進行敏感性和安全性試驗,通常先要進行動物試驗。但當時,動物試驗的條件並不具備。製出的疫苗被鎖進了冰箱,陶其敏望著凝聚著研究組幾個月心血、克服了重重困難研製出來的疫苗,默默思忖,疫苗做不了安全試驗,不能使用,怎麼辦?

  疫苗是自己親手做的,於是她做出了勇敢的決定:在自己身上試驗!

▲1975年8月29日,陶其敏第一個注射了中國第一支乙肝疫苗 圖片來源見水印
▲1975年8月29日,陶其敏第一個注射了中國第一支乙肝疫苗 圖片來源見水印

  此後兩個月內,她每週抽血五毫升進行檢測,第三個月轉入定期檢查,始終沒有發現異常。這時,體內的抗體也產生了。

  中國讓世界看到戰勝SARS的希望

  2002年,嚴重急性呼吸綜合徵(英文SARS,俗稱傳染性非典型肺炎,也稱非典型肺炎),在中國廣東順德首發,並擴散至東南亞乃至全球,這是一次全球性傳染病疫潮。

  2003年春天,“非典”最嚴重的時刻,科技部緊急啟動防治非典科技行動。我國著名實驗動物病理學專家秦川教授被任命為中國醫學科學院實驗動物研究所副所長,承擔了科技部建立“SARS動物模型”及“疫苗研製”的SARS科研攻關項目,組建了“SARS課題組”。

  經過一段時間,課題組研究結果證明,滅活疫苗是相對容易研製,但關鍵要解決的是疫苗效果的評價問題。秦所長和實驗人員很著急,你說自己研製的疫苗好,那怎麼鑒定?哪個動物能夠被感染,適合接種疫苗?他們當時在大鼠、小鼠、兔子身上實驗感染SARS病毒,結果這些動物根本就不被感染。後來秦所長提出,用中國的恒河猴接種SARS病毒進行試驗。萬幸,恒河猴被感染了。

  有一次,淩晨3點,秦川教授從實驗室走出來,她已連續工作了9個小時,面色蒼白,極度疲憊。而課題組的其他科研人員也一直以忘我的精神拚命工作。有一回,一個女同誌剛一出實驗室的門,就暈倒在地上。還有一位科研人員實在無法忍受工作的巨大壓力,出現了心理應激反應,蹲在地上痛哭,哭完了,又繼續工作……

  終於,2004年5月22日,4名誌願者接種了世界上第一支SARS活體滅活疫苗。該疫苗由中國醫學科學院實驗動物研究所研製測評,隨後又有36名誌願者開始了免疫的實驗過程。12月5日SARS滅活疫苗I期研究揭曉,接種疫苗的受試者全部產生抗體――中國讓世界看到了戰勝SARS的希望。

  “沒想到我會成為接種非典疫苗第一人,我感到非常幸運。”23歲的北京化工大學研究生蘭萬里在接受採訪時這樣說。當年,蘭萬里第二個走進注射室,卻成為我國接種非典疫苗的第一人――第一名受試者注射的是安慰劑。蘭萬里說,5月22日打完第一針後,他留在醫院觀察了兩個小時,沒有什麼異常反應,就回了學校。此後3天,他每天都要不定時地量體溫,填寫回執卡,並交回醫院。經過大約一週後,再到醫院抽血化驗、檢查。在第二十八天,再打第二針。

▲蘭萬里在接受注射 圖據新華社
▲蘭萬里在接受注射 圖據新華社

  回到學校,蘭萬里的生活、學習和往常一樣,沒有什麼變化。“如果不是過幾天要再做一次檢查,我都快把這事給忘了。”

  在“非典”期間,蘭萬里不慎感冒而被校醫站隔離。大約有五六天時間,他每天只能呆在小屋裡,感到特別孤獨和無聊。他說,正是在那個時候,他產生了要為抗擊非典做點事的想法。後來,蘭萬里在和別人的一次談話中偶然地瞭解到“非典”疫苗項目正在招聘誌願者,立刻趕去報了名。

  沒有疫苗,世界會怎麼樣?

  自1919年起,中國疫苗的研發給中國社會做出了巨大的貢獻。

  過去30年里,我國根除了天花,減少了3億麻疹、脊灰、白喉、百日咳、乙腦、流腦、甲肝、破傷風、結核病例,以及400萬死亡病例。過去20年來,我國兒童乙肝感染人數減少3000萬,5歲以下兒童乙肝表面攜帶率降至不到1%。近10年來,我國疫苗研發及生產單位致力於重大疫情防控製品的研究、生產與裝備技術升級,為國家新發突發重大疾病的防控提供並儲備了SARS、甲流疫苗,研製了禽流感疫苗、手足口病疫苗、H7N9禽流感病毒疫苗。在抗擊“非典”、應對“甲流”、麻疹強化、防控脊灰等國家重大傳染病、流行病應急防控中發揮了不可替代的作用。

  不敢想像,若沒有疫苗,我們的世界會是個什麼樣。

  在這裏,我們必須向文中提到的、以及沒提到的所有疫苗醫學工作者們致敬。

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